1- مقدمه
ساختارهای پلیمری در دهه 1930 با معرفی پلیمرهای خطی (Linear Polymers) توجه دانشمندان را به خود جلب کرد. در ادامه، ساختارهای پلیمری با اتصالات عرضی (Cross links) در دهه 1940 و پلیمرهای شاخه‌دار (Branched Polymers) در دهه 1960 معرفی شد. در اوایل دهه 1980 با ظهور ساختارهای دندریمر یا درخت‌پار افق جدیدی در این زمینه گشوده شد. واژه دندریمر از دو واژه یونانی،"Dendron" به معنای " شبه‌درخت" و "meros" به معنای "واحد" گرفته شده است. این ترکیبات شامل پنج نوع آرایش مولکولی به صورت زیر هستند:

- پُر‌شاخه تصادفی (Random Hyperbranch)

- پیوندی درختی (Dendrigraft)

- درختی (Dendron)

- درخت‌پار (Dendrimer)

- مگامر (Megamer)

شکل 1 آرایش مولکولی این ترکیبات را نشان می‌دهد. شایان ذکر است که مگامرها به‌عنوان یک پلی‌دندریمر یا پلی‌درخت‌پار شناخته می‌شوند و معمولاً شامل تجمعی از درخت‌پار‌ها حول یک درخت‌پار یا یک نانو‌ذره هستند.

شکل 1- نمایش روند تکاملی و ساختارهای پلیمری.

چندرسانه‌ای 1: آرایش مولکولی در درخت‌پار‌ها

از میان ساختار‌های پلیمری فوق‌الذکر، درخت‌پار‌ها با داشتن ساختار مولکولی منحصر‌به‌فرد بسیار مورد توجه قرار گرفته‌اند. در ادامه به روش‌های سنتز، بررسی ساختار مولکولی و کاربرد‌های بالقوه آن‌ها در حوزه‌های مختلف کاتالیستی، دارورسانی، ژن‌رسانی یا ژن‌درمانی و تصویر‌برداری تشدید مغناطیسی یا MRI پرداخته می‌شود.

2- روش‌های تولید درخت‌پار‌ها
اولین درخت‌پار توسط وگتل (Voegtle) و همکارانش سنتز و شناسایی شد. او با یک روش سنتز آبشار‌گونه و استفاده از ترکیب مالونونیتریل با فرمول شیمیایی C₃H₂N₂ به‌عنوان واحد سازنده، موفق به تولید این ترکیب شد. همان‌طوری که در شکل 2 مشاهده می‌شود، ابتدا یک واکنش مایکل (Michael Reaction) (مرحله I در شکل 2) و سپس واکنش احیای گروه‌های عاملی نیتریل به گروه‌های آمین (مرحله II در شکل 2) انجام می‌شود. فراهم‌کردن شرایط لازم برای انجام واکنش‌های بعدی و تکرار این دو مرحله کلیدی، در نهایت، یک درخت‌پار موسوم به پلی‌پروپیلن‌ایمین به دست می‌‌آید. این درخت‌پار‌ها دارای یک هسته مرکزی با عوامل فعال متعدد و شاخه‌هایی است که از هسته خارج شده‌اند. شاخه‌های داخلی مجدداً با ترکیبات شاخه‌دار جدید واکنش داده و لایه‌لایه بر هسته مرکزی افزوده می‌شود. به قرار‌گرفتن گروه‌های شاخه‌دار در هر مرحله از سنتز بر روی هسته درخت‌پار، نسل (Generation) گفته می‌شود. درخت‌پار‌های پلی‌پروپیلن‌ایمین متشکل از هسته مرکزی دی‌آمینو‌بوتان، شاخه‌های پروپیلن‌آمین سه‌گانه و گروه‌های آمین انتهایی است. علاوه‌بر‌این، این درخت‌پار‌ها محلول در آب، بی‌رنگ و شفاف هستند. ترکیبات درخت‌پار اولیه با مشکلاتی مانند بازده کم و کاهش فعالیت کاتالیستی مواجه بودند. از ویژگی‌های منحصر‌به‌فرد ساختار‌های درخت‌پار می‌توان به ساختار منظم و پُر‌شاخه، گروه‌های انتهایی فعال با چندین عملکرد مختلف و وجود فضا‌های خالی میان شاخه‌ها اشاره کرد. این فضا‌های خالی قابلیت پذیرش مولکول‌های میهمان و کپسوله‌کردن میکرو/نانوذرات گوناگون با ابعاد مختلف را فراهم می‌آورند. به همین دلیل، تلاش‌های گسترده‌ای برای بهره‌برداری از ساختار‌های درخت‌پار در علوم پزشکی و بیولوژی، کاتالیستی، دارورسانی، ژن‌رسانی یا ژن‌درمانی، تصویر‌برداری تشدید مغناطیسی، رشد سلول‌های بنیادین، درمان انواع تومور‌ها، بهبود اختلالات ژنتیکی، شناسایی سلول‌های سرطانی و کاربرد‌های ضد‌ویروسی و ضد‌باکتریایی صورت گرفته است.

شکل 2- روش سنتزی پیشنهادی توسط وگتل با استفاده از مالونونیتریل و آمونیاک.

در اوایل سال 1980، یک گروه تحقیقاتی به رهبری تومالیا (Tomalia) مقاله‌ای در مورد سنتز پلیمرهای پرشاخه تحت عنوان درخت‌پار‌ها منتشر کرد. در این مقاله، با اتخاذ روشی مشابه روش وگتل فرایند مناسب و بهتری برای پلیمریزاسیون گام‌به‌گام به‌منظور سنتز پلیمرهای پُر‌شاخه با بازده بالا ارائه شده است. در این روش، از آمونیاک به‌عنوان هسته مرکزی و از متیل‌آکریلات (Methylacrylate) و اتیلن‌دی‌آمین (Ethylenediamine) به‌عنوان واکنش‌دهنده برای واکنش افزایش مایکل استفاده شده و سنتز درخت‌پار پلی‌آمیدوآمین (Poly(amido amine) (PAMAM) dendrimer) با موفقیت انجام شده است. این واکنش در شکل 3 نشان داده شده است.

شکل 3- سنتز درخت‌پار PAMAM توسط تومالیا.

چندرسانه‌ای 2: درخت‌پار‌های تجاری موجود

فرایند سنتز فوق برای تولید درخت‌پار به‌عنوان روش رشد واگرا (Divergent Growth Method) شناخته می‌شود. همان‌طوری که در شکل 4-الف مشاهده می‌شود، در روش رشد واگرا از یک بخش به‌عنوان هسته با گروه‌های عاملی فعال مانند NH،SH و OH در مرکز واکنش و اجزای سازنده درخت‌پار شامل واحدهای واکنش‌دهنده (مانند متیل‌آکریلات) و عوامل ایجاد اتصالات عرضی بین دو نسل متوالی درخت‌پار (مانند اتیلن‌دی‌آمین) استفاده می‌شود.

از مزایای استفاده از روش واگرا می‌توان به موارد زیر اشاره کرد:

- سنتز سریع

- اصلاح و تغییر گروه‌های عاملی سطحی

- سنتز درخت‌پار‌هایی با وزن مولکولی بالا

در مقابل، این روش مشکلات و محدودیت‌هایی نیز دارد که مهم‌ترین آن‌ها عبارتند از:

· احتمال وقوع هم‌زمان برخی واکنش‌های ناخواسته

· تشکیل مولکول‌هایی با وزن مولکولی پایین

· عدم تنوع گروه‌های عاملی در لایه‌های بیرونی (یکسان‌بودن گروه‌های عاملی روی سطح یا پوسته درخت‌پار)

در ادامه توسعه و بهبود سنتز ترکیبات درخت‌پار، دانشمندان به دنبال رفع برخی از چالش‌های پیش روی روش واگرا از جمله عدم وجود تنوع گروه‌های عاملی سطحی بودند. در همین راستا، در سال 1990،Hawker و همکارانش روش دیگری را تحت عنوان روش رشد هم‌گرا (Convergent Growth Method) ارائه کردند (شکل 4-ب). در این روش، یک درخت‌پار مجموعه‌ای از گوه‌هایی است که در ابتدا با روش پلیمریزاسیون تهیه شده‌اند و در نهایت روی یک هسته قرار می‌گیرند.

شکل 4- (الف) روش رشد واگرا و (ب) رشد هم‌گرا برای سنتز درخت‌پار‌ها.

از ویژگی‌ها و مزیت‌های این روش می‌توان به موارد زیر اشاره کرد:

- سنتز درخت‌پار با گروه‌های عاملی متنوع

- کاهش وقوع ناخواسته واکنش‌های همزمان

با این وجود، این روش نیز با چالش‌های زیر مواجه بود:

· تعداد زیاد مراحل سنتز

· بازده پایین برای سنتز درخت‌پار‌های بزرگ

· میانگین وزن پایین درخت‌پار‌های سنتز‌شده

درخت‌پار‌های گوناگونی با استفاده از روش‌های سنتز واگرا و هم‌گرا تولید شده و مورد‌ بررسی قرار گرفته‌اند که از جمله آن‌ها می‌توان به درخت‌پار‌های پلی‌اتری یا پلی‌آمید-ایمید (Poly (Amide-Imide) (PAI)) اشاره کرد. اما وجه مشترک این ترکیبات، ساختار و ویژگی‌های ساختار مولکولی آن‌هاست که در ادامه مطرح خواهد شد.

چندرسانه‌ای 3: روش‌های ساخت دندریمرها

3- بررسی ساختار مولکولی درخت‌پار‌ها
به‌طور کلی، ساختار درخت‌پار‌ها از دو دیدگاه قابل‌ بررسی است. نخست، معرفی اعضای تشکیل‌دهنده ساختار و شکل‌گیری این دسته از ترکیبات پلیمری ضروری به نظر می‌رسد. از طرف دیگر، بیان ویژگی‌های ساختاری آن‌ها در راستای ایجاد کاربرد‌های منحصر‌به‌فرد به‌طور خلاصه ارائه می‌شود.

هر درخت‌پار از نظر ساختارى متشکل از یک هسته مرکزى چند‌عاملى، واحدهاى منشعب‌شده به‌عنوان شاخه‌های تشکیل‌دهنده قسمت درونی درخت‌پار و تعدادى گروه عاملى سطحى است. شاخه‌هاى پلیمرى به نسل‌های متعددی تقسیم می‌شوند (G3,G2,G1,G0,…) (شکل 5).

شکل 5- مشخصات عمومی ساختار فیزیکی درخت‌پار‌ها.

بررسی عمیق‌تر ساختار درخت‌پار‌ها حکایت از وجود حفرات یا فضاهای خالی (Cavity) در ساختار کروی‌شکل آن‌ها دارد. این فضا‌های خالی می‌تواند نقش مهمی در کاربرد‌های مختلف درخت‌پار‌ها ایفا کند، که در بخش 4 به آن اشاره شده است.

1-3- هسته درخت‌پار
هسته‌های آغاز‌کننده حداقل دارای دو مرکز یا اتم فعال برای شروع واکنش‌های تشکیل شاخه است. برای مثال، هسته‌های آغاز‌کننده شامل اتم‌های چند‌ظرفیتی مانند سیلیسیم (شکل 6) یا مولکول‌های دارای گروه‌های عاملی فعال OH، SH و NH مانند دی‌آمین‌ها، تیول‌ها و حلقه‌های فنیل عامل‌دار‌شده هستند. فولرن‌ها نیز به‌عنوان هسته درخت‌پار مورد‌ استفاده قرار گرفته‌اند. با این وجود، انتخاب هسته آغاز‌کننده به شرایط محیطی و کاربرد مورد‌نظر بستگی دارد.

شکل 6- ساختار مولکولی درخت‌پار‌ها با هسته سیلیسیوم چند‌ظرفیتی.

2-3- قسمت درونی درخت‌پار
لایه داخلی با استفاده از تکرار یک الگوی ساختاری توصیف می‌شود. سر‌‌شاخه‌های‌ موجود در قسمت درونی بیانگر نسل‌های مختلف درخت‌پار هستند. واحدهای تکرار‌شونده بسته به خواص مورد‌انتظار می‌تواند قطبی یا غیرقطبی، انعطاف‌پذیر یا سفت باشند.
به‌دلیل اینکه رشد درخت‌پار‌ها با افزایش گروه‌های انتهایی همراه است، اکثر درخت‌پار‌ها تمایل به کروی‌شدن دارند. به عبارت دیگر، پس از تعداد نسل معینی، شاخه‌ها درهم فشرده شده و رفته‌رفته رشد درخت‌پار کاهش پیدا می‌کند. در انواع مختلف درخت‌پار‌ها، درهم‌فشردگی شاخه‌ها در نسل‌های‌ متفاوتی صورت می‌گیرد که بستگی به چندگانگی هسته آغازین، چندگانگی شاخه‌ها‌ و نیز طول واحدهای تکرار‌شونده دارد.

3-3- پوسته (قسمت بیرونی) درخت‌پار
قسمت بیرونی درخت‌پار‌ها اغلب شامل تعداد زیادی گروه عاملی فعال مانند نیتروژن، اکسیژن و اتم‌هایی با زوج الکترون آزاد یا گروه‌های عاملی اسیدی مانند CO₂HوSO₃H است. گونه‌های فعال در قسمت بیرونی درخت‌پار به مراکز مجاور نیز این امکان را فراهم می‌کنند که در واکنش‌های کاتالیستی شرکت کنند.

4- کاربرد درخت‌پار‌ها
1-4- فناوری نانو و درخت‌پار‌ها

در مفاهیم مرتبط با فناوری نانو و محیط‌های آبی که حائز‌ اهمیت زیادی در زندگی موجودات زنده به‌ویژه انسان‌ها هستند، درخت‌پار‌ها نقش مهمی ایفا می‌کنند، به‌طوری که در مقایسه با مواد مشابه مانند فولرن‌ها، به‌دلیل دارا‌بودن تعداد زیادی گروه عاملی با تنوع بالا، قابلیت کاربردی بالاتری از خود نشان داده‌اند. همچنین، درخت‌پار‌ها در حوزه‌های کاربردی پیشرفته از قبیل دارو‌رسانی، ژن‌درمانی و تصویر‌برداری تشدید مغناطیسی بسیار مورد‌ توجه قرار گرفته‌اند که در ادامه به این کاربرد‌ها پرداخته می‌شود.

1-1-4. نقش درخت‌پار در دارو‌رسانی
ترکیبات آلی به‌طور گسترده برای درمان و بهبود یک بیماری مورد‌استفاده قرار می‌گیرند. دانشمندان برای درمان بیماری‌های خاص با چالش‌های بسیاری از قبیل مقدار زیاد داروی مصرفی، حلالیت نا‌مناسب ترکیبات آلی، نقطه اثر مناسب و غیره روبه‌رو هستند. به‌منظور رفع این مشکلات، استفاده از حامل‌های دارویی (Drug Carriers) پیشنهاد شده و درخت‌پار‌ها با ساختار مولکولی منحصر‌به‌فرد خود شرایط لازم برای غلبه بر این چالش‌ها را فراهم می‌کند. درخت‌پار‌ها با دارا‌بودن گروه‌های عاملی آب‌دوست حلالیت مناسبی در آب داشته و مولکول‌های دارو می‌تواند از طریق تشکیل پیوند کووالانسی یا پیوند الکترواستاتیک و جذب سطحی در فضاهای داخلی یا کپسول‌ها (Encapsulation) یا بر روی سطح (Adsorption) آن‌ها مستقر شده و سیستم به‌دست‌آمده به‌عنوان انتقال‌دهنده دارو مورد استفاده قرار گیرند. کنترل مقدار داروی قرار گرفته روی درخت‌پار‌ها نیز نکته مهمی است که در این زمینه مورد مطالعه قرار گرفته است (شکل 7).

شکل7- (الف) شمایی از اتصال دارو به درخت‌پار‌ها از طریق استقرار مولکول‌های دارو در درون کپسول‌ها (Encapsulated drug)، جذب سطحی دارو ( Adsorbed drug) و داروی متصل‌شده (Conjugated drug)؛ (ب) شمایی از کاربردهای زیستی و اهمیت درخت‌پار‌ها نشان‌دهنده اتصال اسید نوکلئیک، عوامل درمانی مانند داروها، گونه‌های زیستی و عوامل تصویری مانند Ga وMn برای انجام MRI.

2-1-4. نقش درخت‌پار در ژن‌رسانی یا ژن‌درمانی (Gene therapy)
محافظت، انتقال و وارد‌کردن ژن مورد‌نظر به داخل سلول از چالش‌های پیش روی ژن‌درمانی است. درخت‌پار‌ها به‌دلیل دارا‌بودن ساختارهای مناسب برای محافظت از ژن طی انتقال آن به درون سلول، اتصال به گیرنده‌های سلولی و ورود به سلول گزینه مناسبی برای استفاده در ژن‌درمانی است. همچنین، اندازه و حجم آن‌ها برای عبور از کانال‌های سلولی بسیار حائز‌اهمیت است. همان‌طوری که در شکل 8 مشاهده می‌شود، شباهت نسل‌های مختلف درخت‌پار PAMAM و پروتئین‌های مختلف نشان داده شده است. استفاده از درخت‌پار PAMAM در ابتدا توسط Szoka وBaker  به‌منظور ژن‌رسانی مورد بررسی قرار گرفت. به‌دلیل ویژگی‌های منحصر‌به‌فرد درخت‌پار‌ها در ژن‌رسانی و ژن‌درمانی، تجاری‌سازی و تولید انبوه این ساختار‌ها مورد‌توجه قرار گرفته است.

شکل 8- مقایسه اندازه نسل‌های درخت‌پار PAMAM با پروتئین‌ها.

3-1-4. نقش درخت‌پار‌ها در تصویر‌برداری تشدید مغناطیسی هسته‌ای (NMRI)
تصویر‌برداری تشدید مغناطیسی هسته‌ای (NMRI) بر اساس نقشه‌برداری مغناطیسی از چگالی پروتون‌ها در یک بافت بر اساس تشدید مغناطیسی هسته (NMR) صورت می‌گیرد. در این روش، از خاصیت ویژه اسپین‌های هسته‌های هیدرژنی در میدان مغناطیسی (B0) استفاده می‌شود. اسپین‌ها تحت تأثیر میدان مغناطیسی پالس‌های الکترومغناطیسی قرار گرفته و سپس از حالت برانگیختگی به‌تدریج به حالت اولیه خود باز می‌گردند. مدت‌زمان تغییر جهت‌گیری پروتون‌ها که زمان آسایش (Relaxation Time) نامیده می‌شود، در هر بافتی متفاوت است. تغییر زمان آسایش روی شفافیت تصویر در MRI مؤثر است. شفافیت تصویر با استفاده از تزریق کمپلکس‌های یون فلزی مانند گادمیم، منگنز و اکسیدهای مغناطیسی مانند Fe₃O₄ به بافت بهبود پیدا می‌کند. درخت‌پار‌ها با توجه به ویژگی ساختاری و دارا‌ بودن فضا‌های خالی، شرایط مناسب برای استقرار این کمپلکس‌ها در درون یا روی گروه‌های عاملی سطحی را فراهم می‌کند و مشکلات احتمالی استفاده از آن‌ها را کاهش می‌دهد.

4-1-4. فعالیت کاتالیستی
سازگاری درخت‌پار‌ها با شیمی سبز (Green Chemistry) و عملکرد مناسب آن‌ها به‌عنوان میزبان برای استقرار یون‌های فلزی یا سنتز نانوذرات فلزی به عنوان کاتالیزور شایان توجه است (شکل 9). پالادیم، پلاتین، مس، روتنیوم و طلا از جمله مواد فلزی ارزشمندی هستند که در فضای داخلی یا روی سطح درخت‌پار‌ها قرار داده می‌شوند. از ویژگی‌های این کاتالیزور‌ها می‌توان به بازده بالا، زمان کوتاه انجام واکنش، بازیابی مناسب و مقدار بسیار کم فلز مورد‌استفاده به‌ویژه فلزات ارزشمند برای انجام واکنش اشاره کرد.

شکل 9- استقرار یون های فلزی (⁺Mn) درون درخت‌پار‌ها و سنتز نانوذرات به‌منظور فعالیت‌های کاتالیسیتی.

5- نتیجه‌گیری
امروزه گسترش علوم مختلف از جمله شیمى و زیست‌شناسى، طراحى و سنتز درخت‌پار‌ها براى اهداف زیست‌شناسی و صنعتی با قابلیت‌های متنوع را امکان‌پذیر ساخته است. این قابلیت‌ها با انتخاب هسته، واحد‌هاى منشعب و به‌ویژه گروه‌هاى عاملى سطحی متصل به آن‌ها، میسر می‌شود. این ترکیبات زمینه‌ساز گشوده‌شدن افق‌های ارزشمندی در انتقال هدفمند و سازمان‌یافته داروها، درمان‌های ژنتیکی، تصویر‌برداری تشدید مغناطیسی (MRI) و واکنش‌های کاتالیستی شده‌اند.