برترین کاربران هفتگی این مقاله

از ۱۳۹۷/۰۴/۰۲ تا ۱۳۹۷/۰۴/۰۸

هیچ کاربری در این بازه زمانی وجود ندارد

آمار مقاله
  • بازدید کل ۱۹,۵۲۹
  • بازدید این ماه ۷
  • بازدید امروز ۴
آمار آزمون مقاله
  • کل شرکت کنندگان ۱۷۷
  • قبول شدگان ۱۳۱
  • شرکت کنندگان یکتا ۸۶
  • میانگین درصد شرکت کنندگان ۷۰
واژه نامه فناوری نانو

نانو

nano

پيشوندي به معناي يک بيليونم يا (000،000،000،1/1). در متون فناوري‌نانو، معمولا براي مشخص کردن يک واحد اندازه‌گيري برابر با 10 به توان منفي 9 متر استفاده مي‌شود.

سطح مقاله

پیشرفته 1

نویسندگان
کلمات کلیدی
امتیاز کاربران

میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(3)

در دهه گذشته نانوابزارهای مهندسی شده مثل میسلها، پیشرفتهای شگرفی در حوزه توسعه فرمولاسیونهای درمانی و دارورسانی داشته اند به طوری که می توانند هم برای تصویربرداری وهم درمان مورد استفاده قرارگیرند. در این مقاله به کاربری های گوناگون میسلها در حمل دارو، عوامل درمانی مخصوصا داروهای ضد سرطان، عوامل تصویربرداری و حمل ژن پرداخته می شود.

مقدمه

سورفاکتانتها نقش مهمی را در زمینه های مورد علاقه در علوم پایه و کاربردی ایفا می کنند. یکی از نقشهای مهم آنها تشکیل کلاسترهای در ابعاد کلوئیدی در محلول، به نام میسل، می باشد که به دلیل افزایش میزان انحلال پذیری آنها در آب، دارای اهمیت خاص در داروسازی هستند.

میسلها به خصوص میسلهای پلیمری ابزارهای جذابی هستند که در آنها فرمولاسیونی می تواند طراحی شود که محموله های دارویی با عوامل تصویر برداری همراه شوند. میسلها به عنوان حاملهای دارویی مجموعه ای از منفعتها را فراهم می کنند،از جمله اینکه آنها می توانند مواد دارویی را به طور فیزیکی گیرانداخته و در غلظتی مطلوب به ناحیه مدنظر تحویل دهند. پایداری دارو نیز به این صورت و با مشارکت میسل، افزایش می یابد. اثرات جانبی نامطلوب مثل برهمکنش دارو با گونه های غیرفعال کننده، کاهش می یابد. همچنین میسلها به مقدار زیاد و قابل تکراری می توانند تهیه شوند. مهمترین ویژگی سیستمهای میسلی دارورسان، اندازه کوچک آنها و توزیع باریک ابعادشان می باشد. اما کاربرد میسلها در حمل عوامل تصویربرداری یکی از برجسته ترین مزایای این حاملها در تشخیص محل بافت سرطانی می باشد. از دیگر توانایی های برشمرده شده برای میسلهای پلیمری امکان حمل نوکلوئیک اسیدها می باشد. در اینجا برهمکنش بین میسل پلیمری کاتیونی و نوکلوئیک اسید های با بار منفی می تواند منجر به بارگیری DNA و RNA شود. لذا میسلها ابزارهای تشخیصی- دارورسانی چند منظوره در مطالعات بالینی محسوب می شوند. در ادامه مروری کوتاه بر نقش ها و ویژگی های متعدد میسلها خواهیم داشت.



10-  کاربردهای میسلها
1-10- تصویر برداری

یکی از کاربردهای میسلها، استفاده آنها به عنوان حامل برای رسانش عوامل تمایز دهنده برای مقاصد عکس برداری و تصویر برداری برای شناسایی سلولهای هدف می باشد. میسلهای اصلاح شده با لیگاند میتوانند رسپتورهای بیش از حد بیان شده سلولهای تومور را تشخیص دهند و بطور اختصاصی به آنها متصل شوند و با شلاته (chelation) یا ترکیب شدن جزء تصویربرداری میتوان میسلها را در in vivo برای مطالعات توزیع زیستی دنبال کرد [1]. تصویر برداری هسته ای، تصویر برداری رزونانس مغناطیسی (MRI)، و توموگرافی (فن تشخیص امراض از روی عکسبرداری با اشعه X) کامپیوتری اشعه X (CT) نقش مهمی در تشخیص سرطان و ارزیابی پاسخ درمانی بازی می کنند. از این رو تکامل سیستمهای رسانش، برای رسانش عوامل تمایز دهنده ضروری می باشد. تکامل حاملها بویژه برای MRI و CT مورد نیاز است که بخاطر حساسیت کمتر آنها در قیاس با تصویر برداری هسته ای می باشد. از این رو انواع میسلها برای بهبود کیفیت روشهای گفته شده ساخته و تکامل پیدا کرد:

• میسلهای بارگیری شده با تابش کننده های گاما برای تصویر برداری هسته ای [2, 3] بکارگرفته شده اند.
• میسلهای ترکیب شده با ذرات اکسید آهن یا استفاده از شلاته کننده ها برای ترکیب فلزات پارامغناطیس با بلاک آبدوست کوپلیمرهای بلاک تشکیل دهنده میسل برای تصویر برداری MRI[4-7] مورد استفاده قرار گرفته است.
• بعلت غلظت نسبتاً زیاد عوامل تمایز دهنده مورد نیاز برای تصویر برداری CT، این روش برای تصویر برداری مولکولی زیاد مناسب نمی باشد. از این رو با افزایش زمان گردش خون عوامل تمایز دهنده بوسیله ترکیب با میسل این عیب CT نیز برطرف می شود [8].

2-10- دارو رسانی داروهای ضد سرطان بوسیله حاملهای میسلی
دسترسی زیستی داروهای ضد سرطان بعد تجویز خوراکی معمولاً بخاطر کاهش در جذب این داروها کم می شود [9]. بعلاوه تزریق داخل وریدی این داروها چالش برانگیز می باشد و نیازمند فرمولاسیونی با حلالهای آلی و سورفاکتانتهای کلاسیک است. حل شدن داروهای آبگریز در هسته میسلها می تواند بر این مشکلها فایق بیاید [1]. در حال حاضر خیلی از میسلهای پلیمری بار گذاری شده با دارو برای درمان ضد سرطانی در حال بررسی در مطالعات پیش بالینی هستند تا اثر دارو را پیشرفت دهند. پنج فرمولاسیون میسلی در آزمایشات بالینی آزمایش شده اند (جدول 2). شکل 10 نمایی شماتیک از میسلاسیون میسل پلیمری NK012 را نشان می دهد. در این شکل ترتیب قرار گرفتن داروی SN-38 در درون هسته آبگریز میسل نشان داده شده است.



جدول 2- میسلهای پلیمری در آزمایشات بالینی [10]
filereader.php?p1=main_0f826a89cf68c399c




filereader.php?p1=main_d31d070d7c5616eec
شکل10- نمایی شماتیک از میسل پلیمری  NK012 (مرجع [23])


3-10-  ژن درمانی بوسیله حاملهای میسلی

پیشرفتهای اخیر در درک مکانیسم های زیستی محرک فرایندهای حیات در سطح مولکولی به تکامل درمانهای نوین بر پایه نوکلئیک اسید مانند DNA پلاسمید و siRNA بعنوان داروهای جدید منجر شده است [24]. کاربرد بالینی آنها مشکلاتی به همراه دارند، مانند ناپایداری تحت شرایط فیزیولوژیک همچون راندمان کم برداشته شدن سلولی (cellular uptake) که بخاطر وزن مولکولی زیاد و ماهیت بار منفی شان می باشد. هنگامیکه DNA یا RNA بطور مستقیم به داخل جریان خون تزریق می شوند به سرعت حذف میشوند که اکثراً بخاطر حمله DNase و RNase می باشد. از این رو جا دادن DNA و RNA به داخل یک حامل نانویی برای استفاده کاربردیشان ضروری است. برای ژن رسانی به هسته، رسانش داخل سلولی نیز علاوه بر تجمع در بافتهای هدف نیز مورد نیاز است. بخاطر این الزام مشکل و سخت، وکتورهای ویروسی (viral vectors) مانند رتروویروسها (retroviruses )، آدنوویروسها (adenoviruses)، و وکتورهای مرتبط با آدنو (adeno-associated vectors) بطور معمول برای ژن رسانی در آزمایشات بالینی (برای ژن درمانی)، مورد استفاده قرار گرفته اند. اما مشکلات مرتبط با واکنشهای ایمنی مانند احتمال نوترکیبی با ژن های دورن سلولی که منجر به اثرات آنکوژنیک(oncogene effects) می شد [25]، از استفاده آنها در درمان بالینی جلوگیری کرد. از نقطه نظر تهیه نیز، تهیه کردن وکتورهای ویروسی در مقیاس زیاد مناسب نمی باشد بنابراین وکتورها محدود به آزمایشات بالینی می باشند. به عبارت دیگر وکتورهای غیر ویروسی متشکل از پلیمرها و لیپیدها جایگزین برتری از لحاظ ایمنی، تهیه حجم زیاد و قیمت نسبت به وکتورهای ویروسی هستند. به این منظور سیستم میسلهای پلیمری نوید بخش فرمولاسیون صحیح برای نوکلوئیک اسید رسانی می باشند که بخاطر مشخصات پیشرفته و تنظیم پذیر آنهاست. یک میسل پلیمری شامل نوکلوئیک اسید بوسیله کمپلکس چند یونی (polyioncomplexation) بین بار منفی DNA و RNA و کوپلیمر بلاک دارای بخشی با بار مثبت و بخشی آبدوست تشکیل شده است [24, 26-28]. ترکیب DNA پلاسمید (pDNA) با PEG-پلی کاتیونه مانند PEG-پلی لیزین بطور خود به خود اتفاق می افتد و منجر به میسل کمپلکس چند یونی (میسل PIC یا میسل polyplex) با اندازه در حدود 100 نانومتر میشود [28-30]. میسل polyplex زتا پتانسیل در حد طبیعی نشان میدهد که بخاطر پوسته PEG حتی در حضور مقادیر اضافی پلی کاتیونهای-PEG می باشد. بنابراین تعامل غیر اختصاصی با پروتئین ها و سلولهای در قسمتهای خون انتظار می رود که متوقف شود. سرانجام خاصیت گردش خون طولانی و همچنین تجمع تومور بوسیله تاثیر EPR ( افزایش نفوذ پذیری و نگهداری enhanced permeability and retention)مورد انتظار میباشد. میسلهای کمپلکس چند یونی pDNA در واقع معرفی موثر ژن در سلولهای کشت شده را نشان میدهندو همچنین بیان ژن را در کبد به دنبال تزریق درون رگی ورید دم موش نشان می دهند. با بسته بندی کردن DNA در داخل میسلهای پلیمری گردش خون طولانی بدست می آید که در آن pDNA در خون برای 3 ساعت باقی می ماند در حالیکه این pDNA بدون استفاده از میسلهای پلیمری در کمتر از چند دقیقه در خون به سرعت تجزیه می شوند. این نتایج نشان می دهد که میسلهای پلیمری حاملهای ژن رسانی بسیار خوبی در دارورسانی نوین می باشند [31].

 بحث و نتیجه گیری
میسل ها ابزاری هستند که به علت اهمیتشان بعنوان حاملهای دارویی در دارورسانی نوین، آشنایی با ساختار و ویژگیها و همچنین کاربردهایشان امری ضروری می نماید. میسل تراکم مولکولهای سورفاکتانت انتشار یافته دریک مایع کلوئیدی است. فرایند تشکیل میسل بعنوان میسلاسیون شناخته می شود. در یک میسل معمولی در حلال آبی، ناحیه سر آبدوست عناصر سازنده آن در تماس با حلال اطراف و همزمان نیز ناحیه دم های منفرد آبگریز آن در مرکز میسل تشکیل توده میدهد. به غلظتی که در آن این میسل ها شروع به تشکیل شدن می کنند غلظت بحرانی تشکیل مسیل ( CMC = Critical Micellization Concentrations) گویند و میسلها فقط هنگامی که غلظت سورفاکتانت بیشتر از غلظت بحرانی تشکیل میسل (CMC) و دمای سیستم بیشتر از دمای بحرانی میسل یا دمای کرافت (Krafft temperature) شود تشکیل می شوند. عوامل موثر بر CMC عبارتند از: طول زنجیره هیدروکربنی، وجود زنجیره های جانبی و همچنین پیوند های دوگانه، وجود حلقه بنزنی، جانشینی گروه های قطبی، زنجیره های فلوروکربنی، گروه های قطبی، یونهای مقابل (Counterion)، دما، فشار(بصورت ناچیز)، الکترولیتهای ساده افزوده شده، اضافه شده غیر الکترولیتها و دوگانه دوستها. در مورد دسته بندی میسلها باید گفت که دسته بندی آنها مختلف میباشد: برحسب مولکولهای سازنده، بر حسب نوع فاز، و یا شکل و اندازه میسلها. از بین انواع میسلها، به علت خواصیت تنظیمی و همچنین راحتی سنتز میسلهای پلیمری نسبت به سایر حاملهای میسلی در سیستمهای دارورسانی نوین، این نوع از میسلها استفاده روز افزونی دارند. بطور کلی مزایای حاملهای میسلی پلیمری نسبت به سایر حاملها عبارتند از : 1- سایز کوچک در قیاس با لیپوزومها و میکروسفرهای پلیمری 2- کاهش برهمکنش میسلهای پلیمری با ماکروفاژها 3- برهمکنش ویژه با بافت هدف 4- تهیه، بکاربردن و استریل بوسیله فیلتراسیون آسان .

میسلهای پلیمری بر پایه کوپلیمرهای بلاک با واحدهای آبدوست وآبگریز می باشند که در یک محیط آبی به سمت ساختاری با هسته آبگریز پایدار شده با پوسته آبدوست، خود مونتاژ (self-assemble) می شوند. CMC میسلهای کوپلیمرهای دوگانه دوست بطور معمول در محدوده 10-6 M تا 10-7 M می باشد در حالیکه برای سورفاکتانتهای با وزن مولکولی کم در حدود 10-3 M تا 10-4 M می باشد که این امر منجر به افزایش دوره گردش خون در قیاس با میسلهای سورفاکتانتی می شود. بطور ایده آل ما باید بتوانیم رهش دارو را از میسلهای پلیمری کنترل کنیم. کوپلیمرهای بلاک حساس به pH، دما، نور و اولتراسونیک کنترل گسستگی میسلها و شروع رهش دارو را فراهم می آورد. دارورسانی بر پایه میسلها در روشهای گوناگون پیشرفت کرده است که دو گونه کلی آن دارو رسانی فعال و غیر فعال می باشد.
دو مورد از کاربردهای میسلها، استفاده آنها به عنوان حامل برای 1- رسانش عوامل تمایز دهنده برای مقاصد عکس برداری و تصویر برداری برای شناسایی سلولهای هدف و 2- دارورسانی می باشد. در حال حاضر خیلی از میسلهای پلیمری بار گذاری شده با دارو برای درمان ضد سرطانی در حال بررسی در مطالعات پیش بالینی هستند تا اثر دارو را پیشرفت دهند. استفاده از وکتورهای متشکل از پلیمرها و لیپیدها جایگزین برتری از لحاظ ایمنی، تهیه حجم زیاد و قیمت نسبت به وکتورهای ویروسی هستند. نتایج نشان می دهد که میسلهای پلیمری حاملهای ژن رسانی بسیار خوبی در دارو رسانی نوین می باشند.

منابـــع و مراجــــع

Oerlemans C Fau - Bult, W., et al., Polymeric micelles in anticancer therapy: targeting, imaging and triggered release. Pharm Res, 2010(1573-904X (Electronic)).

Lee, H., et al., In vivo distribution of polymeric nanoparticles at the whole-body, tumor, and cellular levels. Pharmaceutical Research, 2010. 27(11): p. 2343-2355.

Hoang, B., et al., Noninvasive monitoring of the fate of 111In-labeled block copolymer micelles by high resolution and high sensitivity microSPECT/CT imaging. Molecular pharmaceutics, 2009. 6(2): p. 581-592.

Shiraishi, K., et al., Preparation and in vivo imaging of PEG-poly (L-lysine)-based polymeric micelle MRI contrast agents. Journal of Controlled Release, 2009. 136(1): p. 14-20.

Talelli, M., et al., Superparamagnetic iron oxide nanoparticles encapsulated in biodegradable thermosensitive polymeric micelles: toward a targeted nanomedicine suitable for image-guided drug delivery.Langmuir, 2009. 25(4): p. 2060-2067.

Khemtong, C., et al. Off-resonance saturation magnetic resonance imaging of superparamagnetic polymeric micelles: IEEE.

Lu, J., et al., Manganese ferrite nanoparticle micellar nanocomposites as MRI contrast agent for liver imaging. Biomaterials, 2009. 30(15): p. 2919-2928.

Torchilin, V.P., M.D. Frank-Kamenetsky, and G.L. Wolf, CT visualization of blood pool in rats by using long-circulating, iodine-containing micelles. Academic radiology, 1999. 6(1): p. 61-65.

Torchilin, V.P., Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives. Pharmaceutical Research, 2007. 24(1): p. 1-16.

Matsumura, Y. and K. Kataoka, Preclinical and clinical studies of anticancer agent‐incorporating polymer micelles. Cancer science, 2009. 100(4): p. 572-579.

United States National Library of Medicine.overview of clinical trials available via www.clinicaltrials.org. (accessed 01-27-10).

Matsumura, Y., Poly (amino acid) micelle nanocarriers in preclinical and clinical studies. Advanced Drug Delivery Reviews, 2008. 60(8): p. 899-914.

Hamaguchi, T., et al., A phase I and pharmacokinetic study of NK105, a paclitaxel-incorporating micellar nanoparticle formulation. British journal of cancer, 2007. 97(2): p. 170-176.

Sutton, D., et al., Functionalized micellar systems for cancer targeted drug delivery. Pharmaceutical Research, 2007. 24(6): p. 1029-1046.

Supratek Pharm Inc.Pipepline available via www.supratek.com. (accessed 10-12-09).

Matsumura, Y., Polymeric micellar delivery systems in oncology. Japanese journal of clinical oncology, 2008. 38(12): p. 793-802.

Wilson, R.H., et al., Phase I and pharmacokinetic study of NC-6004, a new platinum entity of cisplatin-conjugated polymer forming micelles. J Clin Oncol, 2008. 26: p. 2573.

Kim, T.Y., et al., Phase I and pharmacokinetic study of Genexol-PM, a cremophor-free, polymeric micelle-formulated paclitaxel, in patients with advanced malignancies. Clinical cancer research, 2004. 10(11): p. 3708-3716.

Lee, K.S., et al., Multicenter phase II trial of Genexol-PM, a Cremophor-free, polymeric micelle formulation of paclitaxel, in patients with metastatic breast cancer. Breast cancer research and treatment, 2008. 108(2): p. 241-250.

Podoltsev, N.A., et al. Phase II clinical trial of paclitaxel loaded polymeric micelle (GPM) in patients (pts) with advanced pancreatic cancer (APC): Final results.

Saif, M.W., et al. Multicenter phase II trial of Genexol-PM (GPM), a novel Cremophor-free, polymeric micelle formulation of paclitaxel in patients with advanced pancreatic cancer (APC): final results.

Kim, D.W., et al., Multicenter phase II trial of Genexol-PM, a novel Cremophor-free, polymeric micelle formulation of paclitaxel, with cisplatin in patients with advanced non-small-cell lung cancer. Annals of oncology, 2007. 18(12): p. 2009-2014.

Koizumi, F., et al., Novel SN-38–Incorporating Polymeric Micelles, NK012, Eradicate Vascular Endothelial Growth Factor–Secreting Bulky Tumors. Cancer Research, 2006. 66(20): p. 10048.

Matsumoto, S., et al., Environment-Responsive Block Copolymer Micelles with a Disulfide Cross-Linked Core for Enhanced siRNA Delivery. Biomacromolecules, 2008. 10(1): p. 119-127.

Cavazzana-Calvo, M., et al., Gene Therapy of Human Severe Combined Immunodeficiency (SCID)-X1 Disease. Science, 2000. 288(5466): p. 669-672.

Itaka, K., et al., Polyion complex micelles from plasmid DNA and poly(ethylene glycol)–poly(l-lysine) block copolymer as serum-tolerable polyplex system: physicochemical properties of micelles relevant to gene transfection efficiency. Biomaterials, 2003. 24(24): p. 4495-4506.

Kataoka, K., et al., Spontaneous Formation of Polyion Complex Micelles with Narrow Distribution from Antisense Oligonucleotide and Cationic Block Copolymer in Physiological Saline. Macromolecules, 1996. 29(26): p. 8556-8557.

Katayose, S. and K. Kataoka, Water-Soluble Polyion Complex Associates of DNA and Poly(ethylene glycol)−Poly(l-lysine) Block Copolymer. Bioconjugate Chemistry, 1997. 8(5): p. 702-707.

Katayose, S. and K. Kataoka, Remarkable increase in nuclease resistance of plasmid DNA through supramolecular assembly with poly(ethylene glycol)—poly(L-lysine) block copolymer. Journal of pharmaceutical sciences, 1998. 87(2): p. 160-163.

Oupický, D., et al., DNA delivery systems based on complexes of DNA with synthetic polycations and their copolymers. Journal of Controlled Release, 2000. 65(1–2): p. 149-171.

Osada, K., R.J. Christie, and K. Kataoka, Polymeric micelles from poly(ethylene glycol)–poly(amino acid) block copolymer for drug and gene delivery. J. R. Soc. Interface, 2009. 6(15): p. S325–S339.

نظرات و سوالات

نظرات

1 0

مهدی شیردل - ‏۱۳۹۲/۰۹/۲۱

this is very good.thanks alot