برترین کاربران هفتگی این مقاله

از ۱۳۹۷/۰۴/۰۲ تا ۱۳۹۷/۰۴/۰۸

هیچ کاربری در این بازه زمانی وجود ندارد

آمار مقاله
  • بازدید کل ۲۵,۴۴۰
  • بازدید این ماه ۱۹
  • بازدید امروز ۰
آمار آزمون مقاله
  • کل شرکت کنندگان ۱۶۴
  • قبول شدگان ۱۲۵
  • شرکت کنندگان یکتا ۸۴
  • میانگین درصد شرکت کنندگان ۶۹
واژه نامه فناوری نانو

نانو

nano

پيشوندي به معناي يک بيليونم يا (000،000،000،1/1). در متون فناوري‌نانو، معمولا براي مشخص کردن يک واحد اندازه‌گيري برابر با 10 به توان منفي 9 متر استفاده مي‌شود.

سطح مقاله

پیشرفته 1

نویسندگان
کلمات کلیدی
امتیاز کاربران

میسل ها و کاربرد آنها در دارورسانی(2)

بنا بر اهمیت میسلها در ذخیره سازی و حمل دارو، در این مقاله در ابتدا به انواع میسلهای موجود پرداخته و به نحوه حمل دارو و تکنیکهای رایج برای حمل دارو توسط میسلها می پردازیم. در نهایت از بین انواع میسلها، به علت استفاده روز افزون از میسلهای پلیمری در سیستمهای دارورسانی نوین و خاصیت تنظیمی آنها و نیز راحتی سنتز این نوع از میسلها نسبت به سایر حاملهای میسلی، بر این نوع حاملهای میسلی تمرکز کرده و به تشریح خواص فیزیکوشیمیایی آنها خواهیم پرداخت.
مقدمه
تخمین زده می شود که در حدود ۴۰% از مولکولهای کوچک که کاندیدای استفاده در داروهای جدید هستند، آبگریز باشند. بهره برداری کامل از پتانسیل درمانی این داروها به انحلال پذیری آنها در فرمولاسیون غیر سمی، زیست سازگار و زیست تخریب پذیری متکی است که دارو را در حین حمل ونقل محافظت کرده وآن را در بافت هدف رها میکند.

در دهه های اخیر تعداد حیرت انگیزی از نانوذرات و سیستمهایی با ابعاد بین ۱تا۱۰۰ نانومتر تهیه شدند. یکی از این سیستمها، میسلها می باشند. این نانوذرات شامل مولکولهای آلی، قادر به تغییر خواص فیزیکوشیمیایی ظاهری ترکیبات منفرد خود هستند. برای مثال داروهای کپسوله شده با برخی از میسلها با افزایش حلالیت در محیط آبی مواجه می شوند پس می توانند به طورهدفمند به بافت بیمار رفته و شاخص درمانی دارو را بهبود بخشند.

پارامترهای سیستمهای دارورسان شامل سازگاری بین سیستم حمل (میسل) و دارو همچنین بین خواص سطح و اندازه میسل می باشد. بهینه کردن مطابقت بین دارو و محیط انحلال، می تواند به طور عمده ای بارگیری دارو، ممانعتهای دارویی و نتیجتا پایداری شیمیایی ترکیب را بهتر کند. علاوه براین خواص سطح میسل، پایداری آن را در حین ذخیره سازی دارو و در پی آن اجرای درون تن را تحت تاثیر قرار می دهد. تاکنون داروهای مختلفی با تکنیکهای گوناگون به طور موفقیت آمیز در میسلها بارگیری شده اند. به دلیل تنوع در انواع میسلها تکنیکهای بارگیری و نحوه حمل دارو، متفاوت خواهد بود.

یکی از شاخص های دسته بندی میسلها، مولکولهای سازنده آنها می باشد که براین اساس میسلهای پلیمری به دلایل وجود هم بسپارهای خطی، دوقطعه ای و سه قطعه ای آبدوست وخواص منحصر به فردی که این اجزاء به آنها می بخشند، مورد توجه ویژه قرار گرفته و به عنوان ابزارهایی برای استفاده در گستره وسیعی از کاربری بیوپزشکی، دارو رسانی و مهندسی بافت، ظهور یافتند. میسلهای پلیمری در بردارنده یک هسته آبگریز هستند که می تواند محموله های دارویی را بارگیری و ذخیره کند و واجد پوسته ای آبدوست می باشند که می تواند هسته آبگریز را احاطه کرده و اجزاء را از برهمکنش با سیستم فاگوسیتوزکننده تک هسته ای منع کند.

این مقاله بر مروری بر انواع مایسلها و بارگیری دارو در آنها متمرکز بوده و به طور اختصاصی به میسلهای پلیمری و مشخصات فیزیکوشیمیایی آنها می پردازد.



7- انواع میسل
در مورد دسته بندی میسلها باید گفت که دسته بندی آنها مختلف میباشد: برحسب مولکولهای سازنده، بر حسب نوع فاز، و یا شکل و اندازه میسلها. جدول 1 دسته بندی بر اساس این عوامل را نشان می دهد.


جدول 1- دسته بندی میسلها را بر اساس عوامل مختلف را نشان می دهد [1]

filereader.php?p1=main_83f1535f99ab0bf4e
*PLGA یک نوع کوپلیمر ساخته شده از مونومرهای PLA و PGA می باشد که که خواص سمی بسیار کمی در محیطهای بیولوژیک دارد. از این رو در کاربردهای بالینی از این نوع کوپلیمر بسیار استفاده می شود.



filereader.php?p1=main_c6c27fc98633c8257
شکل6- نمایی شماتیک از انواع میسلهای تشکیل شده در فاز نرمال و فاز معکوس و همچنین انواع شکلهای میسلها [4, 5].



8- بارگیری دارو در میسلها
در این قسمت به نحوه بارگیری دارو در درون میسلهای پلیمری می پردازیم. تکنیکهای مختلفی برای تهیه میسلهای با دارو بارگیری شده ارائه شده است. دیالیز حلالهای آلی یا محلولهای میسلی شوینده ها (detergents) برای این مقصود میتوانند بکار رود [6-11]. در این موارد داروی مورد نظر به محلول پلیمر اضافه میشود و میسلهای با دارو بارگیری شده به محض حذف حلال آلی یا شوینده تشکیل می شود (برای مثال بوسیله دیالیز). در روش دیگر دارو در یک حلال آلی بخار شدنی حل شده و به یک دیپرسیون میسلی تشکیل شده اضافه گردد و سپس حلال آلی بخار شود [12]. بطور مثال، تکنیک بسیار مرسوم و متداول برای تهیه میسلهای PEG-PE(Polyethylene glycol-phosphatidyl ethanolamine) با دارو بارگیری شده شامل انتشار ساده یک مخلوط دارو- میسل در یک بافر آبی می باشد. پروتوکل معمول برای تهیه میسلهای با دارو بارگیری شده شامل مراحل زیر می باشد:

1- محلولهای PEG-PE و داروی مورد نظر را در حلال آلی بخار شدنی قابل حل، مخلوط کرده و حلالهای آلی بخار شده تا یک غشای (film) دارو -PEG-PEتشکیل گردد.

2- غشای بدست آمده سپس در حضور یک بافر آبی هیدراته میشود و میسلها بوسیله تکان دادن شدید تشکیل می گردند [11].

نحوه بارگیری دارو در درون میسلها بسیار شبیه فرایند بارگیری دارو در درون لیپوزومها میباشد. اکثر داروها آبگریز میباشند از این رو این داروها هنگامیکه در درون فاز آبی که مونومرهای تشکیل دهنده میسل نیز قرار دارند وارد می شوند، در هسته این میسلهای در حال تشکیل وارد شده و محبوس میشوند (البته در مورد فاز روغن در آب) و بالعکس در مورد داروهای آبدوست با استفاده از فاز آب در روغن این داروها در قسمت آبدوست میسلهای معکوس تجمع میکنند [13]. شکل 7 نمایی شماتیک از بارگیری دارو را در درون میسلهای معکوس نشان میدهد.



filereader.php?p1=main_2709d0a6f260fb59d
شکل 7- نمایی شماتیک از بارگیری دارو در میسل معکوس.



9- میسلهای پلیمری و مشخصات فیزیکوشیمیایی آنها
از بین انواع میسلها، به علت استفاده روز افزون از میسلهای پلیمری در سیستمهای دارورسانی نوین و به علت خواصیت تنظیمی و همچنین راحتی سنتز آن نسبت به سایر حاملهای میسلی، در این مقاله ما بیشتر بر روی این نوع از حاملهای میسلی تمرکز می کنیم و به تشریح خواص فیزیکوشیمیایی میسلهای پلیمری میپردازیم.
بطور کلی مزایای حاملهای میسلی پلیمری نسبت به سایر حاملها عبارتند از [14]:
• سایز کوچک در قیاس با لیپوزومها و میکروسفرهای پلیمری: میسل ها اندازه ای از 10 تا 100 نانومتر و در فاصله ای بین ماکرومولکولها (10 نانومتر) تا میکروذرات (100 نانومتر به بالا) دارند. این امر برای انتخاب مسیر تجویز دارو مهم می باشد. مانند رسانش پوستی لنفاوی دارو (percutaneous lymphatic delivery ) و نشت بداخل تومورهای جامد (extravasation into solid tumors) .
• خواص سطحی: بلاکهای پلیمری انعطاف پذیر تشکیل دهنده پوسته آبدوست، برهمکنش میسلهای پلیمری با ماکروفاژها را کاهش می دهند. از این رو خواص محافظت سطحی به حامل دارویی می دهد. اندازه بلاک آبدوست مشخص کننده مدت زمان نیمه عمر ذرات در گردش خون میباشد.
• برهمکنش ویژه با بافت هدف میتواند بدست آید: گروه های عاملی سلولهای هدف با سطح میسل در انتهای دیستال بلاک آبدوست جفت می شوند.
• از نقطه نظر عملی، آماده سازی میسل همچون تهیه، بکاربردن و استریل بوسیله فیلتراسیون آسان میباشد که عمدتاً بخاطر اندازه کوچکشان است.
میسلهای پلیمری بر پایه کوپلیمرهای بلاک با واحدهای آبدوست وآبگریز می باشند که در یک محیط آبی به سمت ساختاری با هسته آبگریز پایدار شده با پوسته آبدوست، خود مونتاژ (self-assemble) می شوند. این بلاکها می توانند به طرق مختلف دسته بندی شوند: نوع کوپلیمرهای A-B (کوپلیمرهای دی بلاک (diblock copolymer) )، کوپلیمرهای نوع A-B-A (کوپلیمرهای تری بلاک)، و کوپلیمرهای پیوندی (grafted copolymers) [15, 16]. کوپلیمرهای پیوندی شاخه ای، کوپلیمرهایی می باشند که شامل یک اسکلت آبدوست و یک تا چند زنجیره های جانبی یا بر عکس پلیمر آبگریز میباشند. در فاز مایع این بلاکها بطور معمول بداخل هسته غیر محلول در آب و پوسته محلول در آب منتشر می شوند [17]. وابسته به نسبت طول بلاکها، بلاکهای هسته میتوانند بطور خود به خودی تعدادی ساختار فوق مولکولی با مورفولوژی گوناگون تشکیل دهند. در موارد معمول این بلاکها بوسیله قرار گیری دمهای آبگریز در کنار یکدیگر و سرهای آبدوست کنار همدیگر تشکیل میسلهای کروی پوسته/هسته ای ( core/shell spherical form) میدهد [18]. شکل 8 نمایی شماتیک از این ساختار را نشان میدهد. البته با نسبتهای طولی بلاکهای مختلف، تجمع انواع گوناگون اشکال میسلها مانند میله ای، سه گوش و غیره با استفاده از میکروسکوپ TEM قابل مشاهده می شود [19].

عنوان : آشنایی کلی با میکروسکوپ الکترونی عبوری (TEM)

توضیحات : میکروسکوپ الکترونی عبوری (TEM) ، یکی از ابزارهای شناسایی نانوساختارها محسوب می شود. میکروسکوپ الکترونی عبوری با وضوح بالا، روشی برای مطالعه ی ترکیبات جامد مزومتخلخل و بی شکل است که حضور حفره های مزو و میکرو را در یک ترکیب کامپوزیتی و توزیع و اندازه ی حفره ها را نشان می دهد. TEM دارای توانایی نشان دادن فضای حفره و دیواره نانوراکتورها است. در TEM ، یک پرتوی الکترونی پرانرژی از میان نمونه ای نازک گذشته و اطلاعاتی در مورد ساختار داخلی آن آشکار می کند.

نمایش توضیحات فیلم


چند رسانه ای : آشنایی کلی با میکروسکوپ الکترونی عبوری (TEM)


filereader.php?p1=main_46d46a759bf6cbed0
شکل8- نمایی شماتیک از تشکیل میسل های پلیمری. در این شکل میسل از تجمع کوپلیمرهای دی بلاک (مانند PLGA) که دارای یک بخش آبدوست (PGA) و یک بخش آبگریز (PLA) می باشد تشکیل می شود. بخش آبدوست، پوسته را تشکیل میدهد و بخش آبگریز تشکیل هسته میسل را می دهد [20].


کوپلیمرهای دوگانه دوست معمولاً CMC بسیار پایینتر نسبت به سورفاکتانتهای با وزن مولکولی کم از خود نشان می دهند. CMC میسلهای پلیمری بطور معمول در محدوده 6-10 M تا 7-10 M (مولار) می باشد در حالیکه برای سورفاکتانتهای با وزن مولکولی کم در حدود 3-10 M تا 4-10 M می باشد [21]. اطلاعات اخیر بر روی CMC میسلهای پلیمری مدارکی دال بر پایداری استثنایی از چنین سیستمهایی فراهم آورده است که در آن مقدار CMC در حد میکرومولار و حتی در محدوده نانومولار بوده است [22, 23]. بخاطر CMC کم میسلهای پلیمری، در غلظتهای خیلی پایین میسلهای پلیمر پایدار باقی میمانند که باعث می شود آنها تقریباً غیر حساس به رقت (غلظت) باشند که این امر منجر به افزایش دوره گردش خون در قیاس با میسلهای سورفاکتانتی می شود [21].رزونانسهای ترمودینامیکی که منجر به ذرات پایدار می شوند به شدت تغییر منفی انرژی دارند که نتیجه ناسازگاری حلال بلاک هسته ای در رابطه با دافعه فضایی و الکترواستاتیکی زنجیره های پلیمری تشکیل دهنده پوسته محلول می باشد [18]. پلیمرهای میسلی بعنوان حاملهای دارویی اولین بار توسط Ringsdorf و همکارانش ایده پردازی شد [24]. در اصل تصور کلی طراحی اتصالات کوالانت پلیمرهای بسیار حل شونده در حلال با داروهایی بطور ناچیز حل شونده در حلال مانند مشتقات سیکلوفسفامید بود. زمانهای رهش In vitroمشتقات PEO- بلاک- PLL با درجات آبگریزی (hydrophobization) متفاوت بلاک PLL از چند دقیقه تا چند ساعت متغیر می باشد. مطالعات بیشتر نشان داد که داروهایی که حلالیت ناچیزی دارند همچنین میتوانند بطور غیرکوالانت در درون میسلهای پلیمری جای بگیرند. ظرفیت انحلال هسته آبگریز با افزایش وزن مولکولی پلیمر و دما افزایش میابد. مشخص شده است که ترکیبات آبگریز قطبیتر در قیاس با ترکیبات غیر قطبی، آسانتر به داخل هسته میسل وارد میشوند و قرار می گیرند [25, 26]. در حقیقت، سورفاکتانتهای مبتنی بر پلی یا الیگو اتیلن گلیکول هم اکنون بعنوان انحلال پذیر کردن داروهای با محلولیت بسیارکم و یا غیر محلول در تکنولوژی دارویی مورد استفاده قرار می گیرد. اخیراً موفقیت ترکیب غیر کووالان Adriamycin (نام تجاری داروی دوکسوروبیسین که جزء داروهای ضد سرطان میباشد)بداخل هسته میسلهای پلی اتیلن اکساید- کو- β- بنزیل- L- آسپارتات (poly(ethyleneoxide-co-b-benzyl L -aspartate) گزارش شده است [27].

1-9- رهایش دارو از میسلهای پلیمری
داروها برای دارورسانی هدفدار باید به آرامی از میسلهای پلیمری آزاد شوند. رهش سریع دارو از میسلهای پلیمری (یعنی دوز آزادسازی) بطور بالقوه موجب رسوب داروهای آبگریز در سیستم عروقی می شود. همچنین زمان کافی برای میسلهای پلیمری وجود ندارد تا در جایگاه های هدف تجمع پیدا کنند. به عبارت دیگر رهش آهسته دارو از میسلهای پلیمری (یعنی اثر مخزنی) اجازه می دهد تا میسلهای پلیمری در جایگاه های هدف با کمترین حد از دست دادن دارو تجمع کنند و باعث انتشار موضعی دارو می شوند [28, 29]. بطور ایده آل ما باید بتوانیم رهش دارو را از میسلهای پلیمری کنترل کنیم. کوپلیمرهای بلاک حساس به pH، دما، نور و اولتراسونیک کنترل گسستگی میسلها و شروع رهش دارو را فراهم می آورد [17].

2-9- دارورسانی هدفمند غیرفعال و فعال میسلهای پلیمری
دارورسانی بر پایه میسلها در روشهای گوناگون پیشرفت کرده است. در این قسمت دو نوع کلی دارورسانی با استفاده از میسلها را شرح می دهیم.

1-2-9- دارو رسانی غیر فعال و مکانیسم عمل آن
برای دارو رسانی موفق، حاملهای دارویی نانویی باید از شناسایی و حذف شدن بوسیله سیستم اندوتلیال خون (Mononuclear Phagocyte System=MPS) فرار کنند. میسلهای پلیمری زمان گردش خون بالایی دارند که برای دارورسانی هدفمند غیر فعال (passive drug targeting) بسیار مناسب می باشند [30-32]. لیف غلیظ پلی اتیلن اکساید (poly(ethylene oxide) = PEO) باعث جلوگیری از جذب پروتئینها و اتصال سلولهایی می شود که شناسایی میسلها و برداشته شدن بوسیله MPS از خون را افزایش می دهند. منظور از لیف یعنی اینکه سطح میسلها پر از PEO باشد. شکل 9 لیف غلیظ PEO را در اطراف میسل نشان میدهد [33] . میسلهای PEO- β-Poly(aspartate)-DOX کونژوگه (جفت شده) بطور غیر فعال در تومورهای جامد موش در سطح های بالاتر از داروهای آزاد تجمع پیدا کرده اند که نتیجه برداشته شدن کم توسط MPS، زمان گردش خون بالا و نشت مویرگها در نزدیکی تومورهای جامد می باشد [30].


filereader.php?p1=main_2e3f209d4f2bb3466
شکل9- لیف غلیظ میسل که موجب عدم جذب پروتئینها و اتصال سلولهایی که موجب ارتقا شناسایی و برداشته شدن میسل بوسیله MPS از خون میشود را نشان میدهد [33].


مکانیسم عمل: مدارک بسیاری وجود دارد که حاملهای دارویی با اندازه نانو بطور غیر فعال در محلهای پاتولوژیک تجمع می کنند [30, 31, 34-37]. مویرگها در محلهای آلودگی، التهاب و تومورهای جامد از عمل سد کردن ساقط می شوند و اجازه نشت حاملهای دارویی را می دهند. قطر منافذ مویرگها در این نقاط بسیار بیشتر از حد نرمال است.


2-2-9- دارو رسانی فعال و مکانیسم عمل
علاوه بر دارورسانی غیر فعال، میسلها می توانند بوسیله لیگاند برای دارورسانی فعال اصلاح شوند تا انتخاب پذیری برای سلولهای تومور و همچنین دارورسانی درون سلولی را افزایش دهند و از طرف دیگر سمیّت سیستمیک و اثرات جانبی مضر را در قیاس با میسلهای بی هدف (دارو رسانی غیرفعال) و شیمی درمانی سیستمیک، کاهش می دهند [38]. مدارکی دال بر دارورسانی هدفمند فعال (داروی haloperidol) به سلولهای مغز موش بوسیله میسلهای پلیمری وجود دارد [39]. آنتی بادیهای پلی کلونال موش با آنتی ژن فیبرهای اسیدی گلیا سلولهای گلیای مغز، به میسلهای PEO-β-poly-(propylene Oxide)-β-PEO متصل شده بودند. افزایش در فعالیت نورولپتیک (neuroleptic action) و سمیّت haloperidol برای میسلهای اصلاح شده با آنتی بادی وجود داشت.


تحقیقات بر روی میسلهای اصلاح شده با لیگاندهای هدف یاب (Targeting Ligand)، نتایج برتری را در قیاس با میسلهای اصلاح نشده با لیگاند (بی هدف) نشان دادند. Kataoka و همکارانش میسلهای پلیمری حساس به pH بارگیری شده با دوکسوروبیسین تهیه کردند که با لیگاند فولات برای دارو رسانی فعال اصلاح شده بود. در مطالعات in vitroبا سلولهای سرطانی حلقی انسان (human pharyngeal cancer cells)، سمیّت میسلهای اصلاح شده با لیگاند 8 برابر میسلهای غیر اصلاح شده بود [40].


مکانیسم عمل: هنگامی که لیگاندهای متصل به میسل به رسپتور مخصوص خودشان بر روی غشای میسل اتصال میی یابند، میسلها بوسیله اندوسیتوز به داخل سلول وارد می شوند [41]. با این روش غلظت دارویی درون سلولی بیشتری بدست می آید.

بحث و نتیجه گیری
میسل از تراکم مولکولهای سورفاکتانت انتشار یافته دریک مایع کلوئیدی ایجاد می شود و بین سورفاکتانتهای یونی و یونهایی احاطه کننده آنها جاذبه ای الکترواستاتیک شکل می گیرد. به فرایند تشکیل میسل، میسلاسیون گفته می شود. میسلها براساس مولکولهای سازنده، نوع فاز، شکل و اندازه آنها به انواع گوناگونی تقسیم بندی می شوند که یکی از مهمترین و پرکاربردترین آنها میسلهای پلیمری می باشند. برتری این نوع میسلها به دلیل سایز کوچک در قیاس با لیپوزومها و میکروسفرهای پلیمری، خواص سطحی و برهمکنش ویژه با بافت هدف، می باشد. سایر موارد از ویژگی های میسلهای پلیمری به تفصیل در این مقاله بحث شده و نمونه ای موفق از حمل داروی ضدسرطان با این میسلها نقل شده است. علاوه بر این، به میسلها به عنوان حاملهای دارویی نگاه ویژه ای شده و نحوه بارگیری دارو با آنها به طور مجزا بحث شده است.

منابـــع و مراجــــع

1. Lindman, B. and H. Wennerström, Miceles. Amphiphile aggregation in aqueous solution. Topics in current chemistry, 1980. 87: p. 1.

2. Uskoković, V. and M. Drofenik, Reverse micelles: Inert nano-reactors or physico-chemically active guides of the cappedreactions. Advances in colloid and interface science, 2007. 133(1): p. 23-34.

3. http://en.wikipedia.org/wiki/Micelle, 2012/09/10.

4. Zhang, W., X. Qiao, and J. Chen, Synthesis of silver nanoparticles—Effects of concerned parameters in water/oil microemulsion. Materials Science and Engineering: B, 2007. 142(1): p. 1-15.

5. Harada, A. and K. Kataoka, Supramolecular assemblies of block copolymers in aqueous media as nanocontainers relevant to biological applications. Progress in Polymer Science, 2006. 31(11): p. 949-982.

6. La, S.B., T. Okano, and K. Kataoka, Preparation and characterization of the micelle‐forming polymeric drug indomethacin‐incorporated poly (ethylene oxide)–poly (β‐benzyl L‐aspartate) block copolymer micelles. Journal of pharmaceutical sciences, 1996. 85(1): p. 85-90.

7. Benahmed, A., M. Ranger, and J.C. Leroux, Novel polymeric micelles based on the amphiphilic diblock copolymer poly (N-vinyl-2-pyrrolidone)-block-poly (D, L-lactide). Pharmaceutical Research, 2001. 18(3): p. 323-328.

8. Weissig, V., C. Lizano, and V.P. Torchilin, Micellar delivery system for dequalinium-a lipophilic cationic drug with anticarcinoma activity. Journal of Liposome Research, 1998. 8(3): p. 391-400

9. Yokoyama, M., et al., Incorporation of water-insoluble anticancer drug into polymeric micelles and control of their particle size. Journal of Controlled Release, 1998. 55(2): p. 219-229.

10. Shin, I.G., et al., Methoxy poly (ethylene glycol)/epsilon-caprolactone amphiphilic block copolymeric micelle containing indomethacin. I. Preparation and characterization. Journal of controlled release: official journal of the Controlled Release Society, 1998. 51(1): p. 1.

11. Lukyanov, A.N. and V.P. Torchilin, Micelles from lipid derivatives of water-soluble polymers as delivery systems for poorly soluble drugs. Advanced Drug Delivery Reviews, 2004. 56(9): p. 1273-1289.

12. Torchilin, V.P., Structure and design of polymeric surfactant-based drug delivery systems. Journal of controlled release: official journal of the Controlled Release Society, 2001. 73(2-3): p. 137.

13. Yue, J., et al., Reduction-responsive shell-crosslinked micelles prepared from Y-shaped amphiphilic block copolymers as a drug carrier. Soft Matter, 2012. 8(28): p. 7426-7435.

14. Trubetskoy, V.S., Polymericmicelles as carriers of diagnostic agents. Advanced Drug Delivery Reviews, 1999. 37: p. 81–88.

15. Torchilin, V.P., Micellar nanocarriers: pharmaceutical perspectives. Pharmaceutical Research, 2007. 24(1): p. 1-16.

16. Jones, M.C. and J.C. Leroux, Polymeric micelles-a new generation of colloidal drug carriers. European journal of pharmaceutics and biopharmaceutics, 1999. 48(2): p. 101-111.

17. Oerlemans C Fau - Bult, W., et al., Polymeric micelles in anticancer therapy: targeting, imaging and triggered release. Pharm Res, 2010(1573-904X (Electronic)).

18. Tuzar, Z. and P. Kratochvil, Micelles of block and graft copolymers in solutions. Surface and colloid science, Plenum Press, New York, 1993. 15: p. 1–83.

19. Zhang, L., K. Yu, and A. Eisenberg, Ion-Induced Morphological Changes in “Crew-Cut” Aggregates of Amphiphilic Block Copolymers. Science, 1996. 272(5269): p. 1777-1779.

20. Lazzari, M., G. Liu, and S. Lecommandoux, Block copolymers in nanoscience. 2007: Wiley-VCH.

21. Adams, M.L., A. Lavasanifar, and G.S. Kwon, Amphiphilic block copolymers for drug delivery. Journal of pharmaceutical sciences, 2003. 92(7): p. 1343-1355.

22. Zhao, C.L., et al., Fluorescence probe techniques used to study micelle formation in water-soluble block copolymers. Langmuir, 1990. 6(2): p. 514-516.

23. Wilhelm, M., et al., Poly(styrene-ethylene oxide) block copolymer micelle formation in water: a fluorescence probe study. Macromolecules, 1991. 24(5): p. 1033-1040.

24. Bader, H., H. Ringsdorf, and B. Schmidt, Watersoluble polymers in medicine. Die Angewandte Makromolekulare Chemie, 1984. 123(1): p. 457-485.

25. Collett, J.H. and E.A. Tobin, Relationships between poloxamer structure and the solubilization of some para-substituted acetanilides. Journal of Pharmacy and Pharmacology, 1979. 31(1): p. 174-177.

26. Lin, S.Y. and Y. Kawashima, The influence of three poly(oxyethylene)poly(oxypropylene) surface-active block copolymers on the solubility behavior of indomethacin. Pharm Acta Helv, 1985. 60(12): p. 339-44.

27. Kwon, G.S., et al., Physical Entrapment of Adriamycin in AB Block Copolymer Micelles. Pharmaceutical Research, 1995. 12(2): p. 192-195.

28. Kazunori, K., et al., Block copolymer micelles as vehicles for drug delivery. Journal of Controlled Release, 1993. 24(1–3): p. 119-132.

29. Yokoyama, M., Block copolymers as drug carriers. Critical reviews in therapeutic drug carrier systems, 1992. 9(3-4): p. 213-248.

30. Kwon, G., et al., Enhanced tumor accumulation and prolonged circulation times of micelle-forming poly (ethylene oxide-aspartate) block copolymer-adriamycin conjugates. Journal of Controlled Release, 1994. 29(1–2): p. 17-23.

31. Yokoyama, M., et al., Toxicity and Antitumor Activity against Solid Tumors of Micelle-forming Polymeric Anticancer Drug and Its ExtremelyLong Circulation in Blood. Cancer Research, 1991. 51(12): p. 3229-3236.

32. Kwon, G.S., et al., Biodistribution of Micelle-Forming Polymer–Drug Conjugates. Pharmaceutical Research, 1993. 10(7): p. 970-974.

33. Kwon, G.S. and T. Okano, Polymeric micellesas new drug carriers. Advanced Drug Delivery Reviews, 1996. 21(2): p. 107-116.

34. Maeda, H., L.W. Seymour, and Y. Miyamoto, Conjugates of anticancer agents and polymers: advantages of macromolecular therapeutics in vivo. Bioconjugate Chemistry, 1992. 3(5): p. 351-362.

35. Gabizon, A., et al., Prolonged Circulation Time and Enhanced Accumulation in Malignant Exudates of Doxorubicin Encapsulated in Polyethylene-glycol Coated Liposomes. Cancer Research, 1994. 54(4): p. 987-992.

36. Gangadharam, P.R., et al., Therapy of Mycobacterium avium complex infections in beige mice with streptomycin encapsulated in sterically stabilized liposomes. Antimicrobial Agents and Chemotherapy, 1995. 39(3): p. 725-730.

37. Kreuter, J., Drug targeting with nanoparticles. European Journal of Drug Metabolism and Pharmacokinetics, 1994. 19(3): p. 253-256.

38. Mahmud, A., et al., Polymeric micelles for drug targeting. Journal of drug targeting, 2007. 15(9): p. 553-584.

39. Kabanov, A.V., et al., The neuroleptic activity of haloperidol increases after its solubilization in surfactant micelles: Micelles as microcontainers for drug targeting. FEBS Letters, 1989. 258(2): p. 343-345.

40. Bae, Y., et al., Multifunctional polymeric micelles with folate-mediated cancer cell targeting and pH-triggered drug releasing properties for active intracellular drug delivery. Mol. BioSyst., 2005. 1(3): p. 242-250.

41. Torchilin, V.P., Cell penetrating peptide‐modified pharmaceutical nanocarriers for intracellular drug and gene delivery. Peptide Science, 2008. 90(5): p. 604-610.

نظرات و سوالات