برترین کاربران هفتگی این مقاله

از ۱۳۹۷/۰۶/۲۴ تا ۱۳۹۷/۰۶/۳۰

آمار مقاله
  • بازدید کل ۲۴,۲۴۶
  • بازدید این ماه ۳۰۳
  • بازدید امروز ۱
آمار آزمون مقاله
  • کل شرکت کنندگان ۱۸۶
  • قبول شدگان ۱۳۷
  • شرکت کنندگان یکتا ۸۷
  • میانگین درصد شرکت کنندگان ۶۴
واژه نامه فناوری نانو

نانو

nano

پيشوندي به معناي يک بيليونم يا (000،000،000،1/1). در متون فناوري‌نانو، معمولا براي مشخص کردن يک واحد اندازه‌گيري برابر با 10 به توان منفي 9 متر استفاده مي‌شود.

سطح مقاله

پیشرفته 1

نویسندگان
کلمات کلیدی
امتیاز کاربران

نانوذرات لیپیدی جامد: تهیه، شناسایی و کاربرد


نانوذرات لیپیدی جامد ساختارهایی با اندازه ی کمتر از یک میکرومتر هستند که می توان آن ها را به عنوان امولسیونی که به جای لیپید مایع، دارای لیپید جامد است در نظر گرفت. روش های مختلفی برای تهیه ی این نانوذرات وجود دارد که مهمترین آن ها استفاده از هموژنایزر با فشار بالا (high pressure homogenizer)و نیز استفاده از انرژی فراصوت(ultrasonication) است. در تهیه ی این ذرات از ترکیبات زیست تخریب پذیر مانند لیپیدهای زیستی استفاده می شود که همین امر موجب زیست سازگاری نانوذرات لیپیدی جامد می گردد. روش های تهیه ی این ساختارها آسان است و با کمک امولسیون سازی معمول نیز قابل اجرا است. با گذشت زمان احتمال افزایش اندازه ی این ذرات وجود دارد. همین موضوع به عنوان عمده عیب نانوذرات لیپیدی جامد مطرح می شود.این ساختارها را می توان در فرمولاسیون های دارویی نظیر فرم های پوستی بکار برد.



1- مقدمه
نانوذرات لیپیدی جامد(solid lipid nanoparticles) یا به طور مخفف (SLNs) برای اولین بار در سال 1991 به عنوان جایگزینی برای حامل های کلوئیدی معمولی مثل امولسیون ها و نانوذرات بسپاری (polymeric) معرفی شد [1].SLNها حامل های کلوئیدی با اندازه ی بین 50 تا 1000 نانومتر هستند که از لیپیدهای زیستی که در فاز مایی پراکنده شده اند تشکیل می شوند[2و1]. برای غلبه بر مشکلات مربوط به حضور چربی در فاز مایی به جای روغن های مایع از ذرات جامد لیپیدی استفاده می شود (شکل 1). ماده ی فعال مورد نظر مانند دارو را در حین ساخت همراه با فاز لیپیدی ذوب یا مخلوط نموده و به فاز مایی می افزایند. به این ترتیب دارو وارد ساختار نانوذرات می شود.

filereader.php?p1=main_ec6ef230f1828039e

شکل1- ساختار نانوذرات لیپیدی جامد[1]


1-2- مزایای نانوذرات لیپیدی جامد

• رهاسازی دارو به صورت هدفمند
• زیست سازگاری مناسب
• افزایش پایداری فرمولاسیون های دارویی
• افزایش محتوای دارویی
• آسان بودن استریل کردن فرمولاسیون های تهیه شده
• محافظت شیمیایی از ماده ی موجود در نانوذره ی لیپیدی جامد
• تهیه از طریق روش های معمولی تهیه ی امولسیون
• پایداری طولانی مدت [4-1]

2- روش های ساخت نانوذرات لیپیدی جامد:

نانوذرات لیپیدی جامد از لیپید، امولسیون کننده و آب/حلال به روش های زیر تهیه می شوند:

1. هموژنایز کردن در فشار بالا(High pressure homogenization)
الف) هموژنایز کردن داغ(Hot homogenization)
ب) هموژنایز کردن سرد(Cold homogenization)

2. استفاده از انرژی فراصوت یا هموژنایزر با سرعت بالا(Ultrasonication/high speedhomogenization)
الف)اعمال فراصوت باپروب (Probe ultrasonication)
ب)اعمال فراصوت در حمام (Bath ultrasonication)

3. روش تبخیر/امولسیون حلال (Solvent evaporation/emulsificationmethod)
4. روش تهیه با استفاده از مایع فوق بحرانی (Supercritical fluid method)
5. روش تهیه بر اساس میکروامولسیون (Microemulsion based method)
6. روش خشک کردن افشانه¬ای (Spray drying method)
7. روش امولسیون دوگانه (Double emulsion method)
8. پخش کردن فراصوت فیلم (Film-ultrasound dispersion) می باشد[1،3،5]


2-1-هموژنایز کردن در فشار بالا
در این روش دستگاه هموژنایزر،امولسیون مورد نظر را با فشار بالا (2000-100 اتمسفر) تحت یک حفره ی باریک (حدود چند میکرومتر) قرار می دهد. مایع با سرعت بسیار بالا (1000 کیلومتر بر ساعت) و در فاصله-ای کم شتاب می گیرد. همین عوامل باعث می شود که ذراتی کمتر از میکرومتر ایجاد گردد [2و1].

الف) هموژنایز کردن داغ: این فرایند در دمایی بالاتر از نقطه ذوب لیپید مورد نظر انجام می شود. در کل دماهای بالاتر موجب کاهش اندازه ی ذرات به علت کاهش گرانروی می گردد هرچند ممکن است دمای بالا موجب تخریب لیپید شود (شکل 2) [1]. این روش بیشتر برای ترکیبات بسیار چربی دوست و مقاوم به حرارت مورد استفاده قرار می گیرد[6].

ب) هموژنایز کردن سرد: این فرایند برای غلبه بر مشکلات استفاده از دمای بالا است. در این روش، لیپید حاوی ماده ی مورد نظر، سرد شده و در فاز مایی پراکنده می شود تا به حالت سوسپانسیون درآید. سپس این سوسپانسیون در دمای پایین تر از دمای اتاق هموژنایز می شود (شکل 3) [1]. کاربرد این روش اغلب برای ترکیبات حساس به حرارت خواه آب دوست و خواه چربی دوست است [6].

مزایای روش هموژنایز کردن در فشار بالا:

• هزینه ی کمتر
• قابلیت اجرا در مقیاس آزمایشگاهی
معایب:
• امکان تخریب مولکول زیستی
• تنوع اندازه ی ذرات ایجاد شده
• مصرف انرژی [1]



filereader.php?p1=main_1d665b9b1467944c1
شکل 2- روش هموژنایز کردن داغ [1]


filereader.php?p1=main_7bc3ca68769437ce9
شکل 3- روش هموژنایز کردن سرد [1]


2-2- استفاده از انرژی فراصوت یاهموژنایزر با سرعت بالا
برای ایجاد ذراتی با اندازه ی کوچکتر می توان از ترکیب هموژنایزر و انرژی فراصوت استفاده کردبه این ترتیب که در هنگام اختلاط فاز لیپیدی با فاز مایی از هر دو انرژی هموژنایزر و فراصوت استفاده می¬شود [3و1].

مزایا:
• کاهش انرژی هر سیستم
• امکان استفاده در مقیاس آزمایشگاهی
معایب:
• احتمال آلودگی فلزی
• احتمال افزایش اندازه¬ی ذرات بر اثر گذشت زمان [1]

2-3- روش تبخیر/امولسیون حلال

لیپید در یک حلال غیرقابل امتزاج با آب (مانند سیکلوهگزان) حل شده و این محلول در فاز مایی با کمک هموژنایزر امولسیفیه می شود(emulsified). با تبخیر حلال، نانوذرات با رسوب چربی در فاز مایی ایجاد می شوند [1].

مزایا:
• مقرون به صرفه بودن از نظر اقتصادی
• فرایند به شکل متوالی قابل انجام است
معایب:
• نیازمندی به انرژی
• تنوع اندازه¬ی ذرات ایجاد شده
• احتمال تخریب مولکول زیستی

2-4- روش تهیه با استفاده از مایع فوق بحرانی
این روش شیوه ای جدید برای تهیه ی نانوذرات لیپیدی جامد است. با توزیع سریع محلول های فوق بحرانی دی اکسید کربن به عنوان حلال در داخل فاز لیپیدی، نانوذرات ایجاد می شوند.
مزایا:
• عدم استفاده از حلال آلی
• ذرات نهایی به صورت جامد به دست می¬آیند نه به صورت سوسپانسیون
• شرایط متوسط دما و فشار

2-5- روش تهیه بر اساس میکروامولسیون
این روش برپایه ی رقیق سازی میکروامولسیون ها استوار است.اساس کار این است که فاز لیپیدی با دمای حدود65 تا 70 درجه سانتیگراد را به داخل فاز مایی با همان دما که در حال چرخیدن با کمک همزن مغناطیسی است اضافه می نمایند تا امولسیون اولیه تشکیل شود. سپس این امولسیون داغ را مجددا به محیط مایی اما این بار با دمای حدود صفر تا دو درجه سانتیگراد می افزایند (رقیق سازی) (شکل4) [3و1]. این روش اغلب برای ترکیبات چربی دوست به کار می رود [6].


filereader.php?p1=main_13207e3d5722030f6
شکل4- روش تهیه بر اساس میکروامولسیون [1]


مزایا:
• کاهش انرژی مکانیکی مصرفی
• پایداری
معایب:
• دشواری فرموله کردن
• کاهش غلظت لیپید به علت رقیق سازی

2-6- روش خشک کردن افشانه ای
این روش برای لیپیدهایی با نقطه ذوب بالاتر از 70 درجه سانتیگراد انجام می شود. در حقیقت این روش یک روش خشک نمودن نمونه¬های آماده شده به جای روش خشک کردن از طریق انجماد (lyophilization) است.
2-7- روش امولسیون دوگانه
این روش در حقیقت تهیه ی امولسیون دوگانه آب در روغن در آب (W/O/W) است و اغلب برای تهیه¬ی آن از یک پایدارکننده استفاده می شود.
2-8- پخش کردن فراصوت فیلم
لیپید در حلال آلی حل می شود و با تبخیر حلال یک لایه فیلم تشکیل می گردد. سپس فاز مایی به آن افزوده می شود و در همین زمان با کمک انرژی فراصوت نانوذرات تشکیل می شوند.
در بین روش های مختلف ذکر شده، روش های استفاده از هموژنایزر با فشار بالا و روش استفاده از فراصوت یا هموژنایزربا سرعت بالا از بقیه ی روش ها رایج تر است.
3- ساختار و شکل نانوذرات لیپیدی جامد
بر اساس روش های مختلف ساخت، محل های قرارگیری ماده ی فعال مورد نظر (مانند دارو) به صورت های زیر خواهد بود:

filereader.php?p1=main_ed92eff813a02a31a

شکل 5-انواع حالت های قرارگیری دارو در نانوذرات لیپیدی جامد، (الف) ماتریکس همگن (homogeneous matrix) که اغلب توسط روش هموژنایز سرد ایجاد می شود. (ب) پوسته ی غنی از دارو (drug-enriched shell) که توسط روش هموژنایز داغ ایجاد می گردد. (ج) هسته ی غنی از دارو (drug-enriched core) نیز هنگامی ایجاد می شود که غلظت ماده ی مورد نظر (دارو) بالا و به نقطه ی اشباع نزدیک باشد. در این حالت در هنگام تبخیر حلال میزان محلولیت ماده کم شده 
و در مرکز ذره تجمع می یابد [2و1].

4- عوامل موثر بر نانوذرات لیپیدی جامد
عواملی مانند نوع لیپید و نوع امولسیون کننده بر کیفیت نانوذرات لیپیدی جامد ایجاد شده تاثیر دارند [1].

• اثر لیپید:
اگر در ساخت نانوذرات از لیپیدهایی با نقطه ذوب بالاتر استفاده شود، اندازه ی ذرات بزرگ تر خواهد شد. این نکته در مطالعات با کمک روش هموژنایز کردن داغ اثبات شده است. البته در این میان به این نکته نیز باید توجه شود که نوع لیپید بر تشکیل امولسیون، شکل بلوری لیپید و حتی سرعت بلوری شدن و در نتیجه اندازه موثر خواهد بود.

• اثر امولسیون کننده:
غلظت امولسیون کننده به طور قابل ملاحظه ای بر اندازه ی نانوذرات لیپیدی جامد موثر است. در کل، اندازه-های کوچکتر ذرات وقتی دیده می شود که نسبت امولسیون کننده به لیپید بالاتر باشد. با کاهش غلظت امولسیون کننده در طول زمان نگهداری ذرات، اندازه ی ذرات افزایش می یابد.امولسیون کننده ها باعث کاهش کشش سطحی بین سطح ذرات می شوند.



5- معایب و مشکلات نانوذرات لیپیدی جامد
نانوذرات لیپیدی جامد با وجود تمام محاسن ذکر شده در بالا دارای معایب و مشکلاتی در پایداری و ساخت هستند که از میان آن ها می توان به موارد زیر اشاره نمود:

• روش ساخت
با استفاده از روش هموژنایز کردن داغ و استفاده از فراصوت که روش های رایج در تهیه ی نانوذرات لیپیدی جامد هستند، احتمال ایجاد رادیکال های آزاد و تخریب لیپید افزایش می یابد. در این بین وزن و ساختارمولکولی لیپید مورد استفاده و ماده ی فعال مورد نظر اهمیت دارد. ترکیباتی با وزن مولکولی بالا و زنجیره ی طولانی نسبت به مولکول هایی با وزن مولکولی کم و شکل کروی حساس تر هستند.

• تغییرات ساختار بلوری لیپید
در طول نگهداری نانوذرات احتمال تغییر شبکه ی بلوری برای رسیدن به حالت پایدارتر وجود دارد. لیپیدها ساختارهای بلوری مختلفی دارند و هر کدام از این ساختارهاتوانایی بارگیری مقادیر متفاوتی از ماده ی فعال مورد نظر را دارا می باشند. در نتیجه با تغییر ساختار بلور احتمال رسوب دادن و جدا شدن ماده¬ی فعال وجود دارد.

• پدیده ی تشکیل ژل
تشکیل ژل بر اثر تبدیل نانوذرات با گرانروی کم به ساختار ژل مانند با گرانروی بالا رخ می دهد. این پدیده اغلب بسیار سریع اتفاق می افتد و بازگشت پذیر نیست. در بیشتر موارد بر اثر تماس نانوذرات با سطوح مختلف مثل دیواره ی ظرف نگهداری ذرات این پدیده رخ می دهد. احتمال تشکیل ژل با افزایش دما، افزایش غلظت لیپید و تابش نور افزایش می یابد. دمایC°4بهترین دمای نگهداری نانوذرات لیپیدی جامد است. تا دمای C°20نیز در طولانی مدت تجمع ذرات یا از بین رفتن ماده ی فعال دیده نمی شود اما در دمای C°50 رشد سریع اندازه ی ذرات مشاهده می گردد [3و1].

6- روش های شناسایی و اندازه گیری نانوذرات لیپیدی جامد
فاکتورهایی مانند اندازه ی ذرات، ساختار بلوری و بررسی حضور سایر ساختارهای کلوئیدی بایستی برای ذرات تهیه شده بررسی گردد.
اندازه ی ذرات را می توان توسط دستگاه هایی نظیر تفرق لیزر (laser diffraction) یا طیف نمایی فوتون (photon correlation spectroscopy) اندازه گیری نمود تا از رشد اندازه ی ذرات در طول زمان (معمولا بیشتر از 12 ماه) آگاهی یافت.

تفرق اشعه ی ایکس (X–ray diffraction) و گرماسنجی پویشی تفاضلی(differential scanning calorimetry, DSC) دو روش رایج برای بررسی ساختار بلوری لیپیدها هستند و به وسیله ی آن ها تغییرات ساختار بلوری که به عنوان یکی از مشکلات ساخت نانوذرات لیپیدی جامدمطرح گردید، بررسی می شود.
حضور یا عدم حضور دیگر ساختارهای کلوئیدی نظیر میسل ها(micelles) و لیپوزوم ها(liposomes) نیز توسط رزونانس مغناطیس هسته ای (NMR) و رزونانس اسپین الکترون (ESR) قابل بررسی است. این دو روش آسیبی به نمونه ها وارد نمی سازند در نتیجه می توان از یک نمونه در نمونه گیری های بعدی نیز استفاده کرد [2و1].

7- دارورسانی نانوذرات لیپیدی جامد
دارورسانی توسط نانوذرات لیپیدی جامد به عوامل مختلفی مانند راه تجویز نمونه ها، نوع لیپید و ماده ی فعال مورد استفاده و نیز نوع تعامل بدن با ذرات بستگی دارد. مهمترین آنزیمی که در بدن بر این ساختارها اثر می گذارد لیپاز(lipase) است. سرعت تخریب لیپیدهای مختلف با این آنزیم متفاوت است. بهطور مثال هرچه طول زنجیره ی لیپیدی طولانی تر باشد، اثر آنزیم در تخریب آن آهسته تر خواهد بود. در حضور برخی از امولسیون کننده ها نیز سرعت تخریب کم می شود و امولسیون کننده به عنوان محافظ لیپید عمل می نماید.

موارد زیر از جمله راه های تجویز هستند که می توان برای این ساختارها انتظار داشت:

• تجویز موضعی: با توجه به ساختار کلوئیدی این ذرات و نیز استفاده از ترکیبات زیستی و غیر محرک پوست، از این ساختارها می توان برای تهیه ی فرآورده های موضعی بهره برد.

• تجویز وریدی: همان طور که پیشتر اشاره شد قرارگیری ماده ی فعال در داخل ساختار نانوذرات لیپیدی جامد موجب حفظ آن ها از آسیب محیطی می شود. از همین ویژگی می توان برای انتقال داروهایی نظیر پروتئین ها و پپتیدها که در بدن تحت تاثیر آنزیم ها به سرعت تخریب می شوند، استفاده نمود.

• تجویز خوراکی: تاکنون چندین مطالعه بر روی دارورسانی خوراکی این نانوذرات انجام شده است که نتایج آن ها نشانگر بهبود مدت زمان اثر دارو در بدن بوده است[5و1].
نانوذرات لیپیدی جامد از جمله مباحثی است که با وجود مزایا و معایب مشخص، نیازمند مطالعات بیشتر است.


بحث و نتیجه گیری
نانوذرات لیپیدی جامد ساختارهایی کلوئیدی هستند که می توان آن ها را با کمک امولسیون سازی تهیه نمود و با استفاده از نیروهای مکانیکی مانند انرژی فراصوت و هموژنایزر به اندازه ی زیر میکرومتر رساند. این ساختارها توانایی حمل داروها و مواد فعال را در قسمت لیپیدی خود دارند که همین امر موجب محافظت ماده ی مورد نظر از آسیب های محیطی می شود. در نتیجه این طیف از نانوذرات می توانند در حمل داروها و طولانی نمودن اثربخشی آن ها مورد استفاده قرار گیرند.

منابـــع و مراجــــع

1. Ekambaram,P., Abdul hasansathali, A.,Priyanka, K. ‟Solid Lipid Nanoparticles: A Review”, Scientific Reviews and Chemical Communications, Vol.2, pp.80-102, (2012).

2. Thassu, D., Deleers, M., Pathak, Y. ‟NanoparticulateDrug Delivery Systems”, USA: Informa Healthcare Inc, (2007).

3. Mehnert, W., Mӓder, K., ‟Solid Lipid Nanoparticles: Production, Characterization and Applications”, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol. 47, pp.165-196, (2001).

4. Mühlen, A. Z., Schwarz, C., Mehnert, W., ‟Solid Lipid Nanoparticles (SLN) for Controlled Drug Delivery–Drug Release and Release Mechanism”, European Journal of Pharmaceutics and Biopharmaceutics, Vol. 45,pp.149-155, (1998).

5. Krishna Sailaja, A., Amareshwar, P., Chakravarty, P., ‟Formulation of solid lipid nanoparticles and their applications”, Current Pharma Research, Vol.1, pp. 197-203, (2011).

6. Benita, S. ‟MicroencapsulationMethods and Industrial Applications”, USA: CRC Press, (2006).