برترین کاربران هفتگی این مقاله

از ۱۳۹۷/۰۳/۲۶ تا ۱۳۹۷/۰۴/۰۱

هیچ کاربری در این بازه زمانی وجود ندارد

آمار مقاله
  • بازدید کل ۳۵,۲۹۵
  • بازدید این ماه ۰
  • بازدید امروز ۰
آمار آزمون مقاله
  • کل شرکت کنندگان ۱۹۹
  • قبول شدگان ۱۵۰
  • شرکت کنندگان یکتا ۸۸
  • میانگین درصد شرکت کنندگان ۶۹
واژه نامه فناوری نانو

نانو

nano

پيشوندي به معناي يک بيليونم يا (000،000،000،1/1). در متون فناوري‌نانو، معمولا براي مشخص کردن يک واحد اندازه‌گيري برابر با 10 به توان منفي 9 متر استفاده مي‌شود.

سطح مقاله

پیشرفته 1

نویسندگان
کلمات کلیدی
امتیاز کاربران

نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (3)


اغلب دارورسانی توسط حاملهای MNP با هدایت نانوذرات مغناطیسی به ناحیه هدف توسط میدان مغناطیسی، انجام می پذیرد. این عمل از طریق چندین مکانیسم مختلف انجام میشود. در این بین اندازه نانو ذره و ویژگی های سطح آنها نقش زیادی در تعیین توانایی عبور از غشای سلولی بازی می کند. این مقاله مروری است بر مطالعات فارموکنتیک بر MNP ، سمیت MNP و موانع MNP در کاربری پزشکی.

مقدمه
به طور خلاصه برای هدفگیری مغناطیسی، دارو یا رادیوترکیب درمانی به ترکیب مغناطیس متصل و به بدن معرفی شده و توسط میدان مغناطیسی در ناحیه مدنظر تجمع می کند. سپس براساس کاربرد، ذرات دارو را رها کرده و یا موجب اثرات موضعی می شوند. رهایش دارو از طریق نفوذ ساده یا از طریق مکانیسم هایی که نیازمند فعالیت های آنزیمی هستند و یا با تغییرات در شرایط فیزویولوژیک مثل pH، اسمولالیته ویا دما رخ می دهد. چون گرادیان مغناطیس با فاصله از هدف کاهش می یابد، مهمترین محدودیت دارورسانی مغناطیسی به قدرت میدان خارجی برای اعمال گرادیان مغناطیسی لازم برای دست یافتن به ناحیه مد نظر، مربوط می شود. محدودیت دیگر به ابعاد نانوذرات مربوط می شود. همچنین در قیاس کردن مدلهای حیوانی به انسان محدودیتهایی وجود خواهد داشت. چالش دیگر MNPها در مورد مکانیسم پاکسازی آنها است که با توجه به ساختار به کار رفته در آنها متنوع خواهد بود. فارموکینتیک نانوذرات و برداشت آنها توسط سلول ها در شرایط درون تن به قدرت آنها در عبور از موانع بیولوژیکی و افزایش مدت زمان حضور آنها در گردش خون، بستگی دارد.

یکی از مهمترین دلایلی که به نانوذرات مغناطیسی کاربری بیوپزشکی بخشیده است، زیست سازگاری آنها می باشد. همانگونه که این ذرات به عنوان ابزارهای دارو رسان مورد استفاده قرارمی گیرند، جزئیات سمیت آنها نیز می بایست مد نظر قرار گیرند. در بررسیهای متعدد درون تن و برون تن، این ذرات سمیت پایینی نشان می دهند. البته اگر میزان بارگیری این ذرات از حد مشخصی افزایش یابد، نانوذرات مغناطیسی سمیت خود را بروز می دهند. غلظت مورد نیاز برای اهداف دارورسانی اغلب پایینتر از سطوح ایجاد کننده مسمومیت است. اغلب سمیت نتیجه اتصال پروتئینهای سروم به MNPs است. نانوذرات پوشش دارنه تنها به دلیل حضور پوشش زیست سازگار بلکه به دلیل نواحی اتصال کمتر برای پروتئنها، یونها و سایر اجزاء، واجد سمیت کمتری هستند.


4-8-هدف یابی مغناطیسی
در نانو ذرات مغناطیسی از میدان مغناطیسی به منظور جهت دهی MNP هااستفاده می کنند (شکل 12) . این روش از طریق تمرکز میدان های با قدرت بالا،گرادیان بالاو یا اثرایجاد شده توسط مغناطیس زمین در محل هدف می باشدو امکان تجمع بالایی از MNPهای حساس در محل مورد نظر را فراهم می آورد. البته این اثر تنها در بافتهای نزدیک به سطح جوابگو می باشد زیرا متناسب با افزایش فاصله با میدان،قدرت میدان مغناطیسی کاهش می یابد [1].


filereader.php?p1=main_d3d078bf2fc1425e6

شکل 12- هدف یابی مغناطیسی نانوذرات مغناطیسی حاوی دارو



5-8-تحویل درون سلولی

یک اصل مهم در استفاده از MNPها برای دارورسانی،وارد کردن آنها به داخل سلول و ترشح عوامل درمانی به سیتوپلاسم سلولی می باشد. گاهی عوامل شیمی درمانی به درون رسانی و ترشح درون سلولی آهسته نیاز دارند. چندین مکانیسم، ورود نانوذرات به داخل سلول را توصیف می کنند: 1- اندوسیتوز بواسطه ی گیرنده 2- درونی کردن به کمک ساختارCaveole انجام شود[1].

اندازه نانو ذره و ویژگی های سطح آنها نقش زیادی در تعیین توانایی عبور نانوذره از غشای سلولی بازی می کند. مثلا نانوذرات کوچکتر از 50 نانومتر با پوشش لیپوفیلیکتوانایی بالایی در عبور از غشا پلاسمایی دارند[1]. در حالت دیگر انتشار می تواند بواسطه اتصال پپتید tat بهMNP تسهیل شده باشد. به عنوان نمونه از MNP های نشاندار شده با tat در ردیابی سلولی و کاربرد های دارورسانی استفاده می شود[2].

6-8- ترشح کنترل شده عامل درمانی
عامل درمانی بواسطه فعالیت آنزیمی یا تغییر در شرایط فیزیولوژیکی از جمله PH،اسمولاریته، دماو گرادیان غلظت بین ذرات و خون از حامل ترشح شده و برداشت آن بوسیله بافت هدف انجام می شود[3و2].

مشکل موجود در استفاده از MNP ها به عنوان حامل دارویی،ترشح عامل درمانی به اندامک های زیر سلولی مثل هسته و یا میتوکندری قبل از رسیدن به ارگانلی مثل لیزوزوم می باشد.البته بعضی عوامل درمانی که طبیعتا ساختار پایداری دارند، محیط نامساعد لیزوزوم را برای جداشدن عامل از حامل نیاز دارند اما ساختار موادی از جمله پروتئین ،پپتید و الیگونوکلئوتیدبه خطر می افتد.در این موارد به منظور ترشح اندوزومی بعد از داخل شدن به سلول از رابطی با قابلیت جداشدن بواسطه ی اعمال تغییرات pH ،اسموتیک و یا فعالیت آنزیمی استفاده می کنند و یا با استفاده از ترکیبات پلیمری کاتیونی موجب القا تورم اسمزی و یا اثر اسفنجی پروتون می شوند و تسهیل فرار از اندوزوم را موجب می شوند [4].


9-مطالعات فارموکنتیک روی MNP
1-9-توزیع زیستی و پاکسازی ( Clearance)
جایگاه نهایی MNPدر بدن یکی از نگرانی های افزایش استفاده از این نانوذرات می باشد. بوسیله خواص فیزیکوشیمیایی MNP تا حدودی رفتار نانو ذرات مغناطیسی را می توان در بدن توجیه کرد، ولی ضابطه خاصی برای رفتار آنها تعریف نمی شود و مکانیسم پاکسازی با توجه به ساختار به کار رفته در MNPها متنوع است. مثلا متابولیسم پاکسازی و یا سمیت ایجاد شده از ساختار پوسته – هسته FePt با پوشش طلا با آهن اکسید پرشده لیپوزومی متفاوت است [4].

فارموکینتیک نانوذرات و برداشت آنها توسط سلول ها در شرایط درون تن به قدرت آنها در عبور از موانع بیولوژیکی و افزایش مدت زمان حضور آنها در گردش خون که نیاز به توانایی گریز از سیستم RES دارد وموجب تجمع بیشتر ذرات در بافت هدف می شود بستگی دارد[4] و با توجه بهخواص فیزیکو شیمیایی دخیل در فارموکینتیک ذرات شامل مرفولوژی،اندازه هیدرودینامیک،بار سطحی و سایر خواص سطحی متفاوت است که این خصوصیات از نوع،ساختار و جهت دهی نانوذرات ایجاد می شوند [1].

1-1-9- اندازه هیدرو دینامیک
اندازه در MNPها از جمله خصوصیات فیزیکی است که در کارایی بهتر این ذرات در بدن مورد توجه هستند. بررسی توزیع نانوذرات باتوجه به اندازه هیدرودینامیک آنها مشخص می شود[1]. مطالعات نشان داده اند که ذرات با سایز کوچکتر و شکل کروی انتشار بیشتری دارند که موجب افزایش غلظت نانوذره در مرکز رگ خونی می شود و با کاهش برهمکنش ها با سلول های اندوتلیال باعث افزایش طول عمر نانوذره در خون می شود. اندازه نانو ذره توانایی خروج از عروق و انتشار در بافت هدف رانیز متاثر می کند.سلول های اندوتلیال اجازه عبور به ذرات کوچکتر از 150 نانومتر را می دهد که البته عبور از موانع محکم از جمله سد خونی مغز محدود تر و دشوارتر می شود. بالای 98% از عوامل درمانی و تصویر برداری امکان عبور از سد خونی مغز را ندارند و هم چنین بسیاری از نانوذرات نیز قادر به عبور از این سد نیستند. تحقیقات گسترده در توسعه روش های درمانی برای تومورهای مغزی،پارکینسون،آلزایمر و هانتیگتون انجام شده است. در بررسی تاثیر اندازه در نفوذ از سد خونی مغزی، دیده شد که نانوذرات طلا با قطر هیدرودینامیک 50-15 نانومتر توانایی عبور از سد را دارند در حالیکه ذرات با اندازه بزرگتر از200-100 نانومتر نمی توانند عبور کنند [1].

در مطالعات دیگری دیده شد که MNP های کوچکتر از 20 نانومتر به صورت کلیوی دفع می شوند در حالیکه ذرات با اندازه متوسط در محدوده 150-30 نانومتر در مغز استخوان،قلب،کلیه و معده جمع می شوند و نانو ذرات با اندازه بزرگتر یعنی 300-150 نانومتر در کبد و طحال یافت می شوند. بنابراین حدود اندازه مکانیسم عمومی کلیرانس را مشخص می کند[1].

اندازهMNP برای گریز از فیلتراسیون طحالی باید به اندازه کافی کوچک باشدو برای جلوگیری از پاکسازی کلیوی باید به اندازه کافی بزرگ باشد. نانوذرات بزرگتر از 200 نانومتربوسیله سلول های فاگوسیتی طحال جدا می شوند و ذرات کوچکتر از 5.5 نانومتر بواسطه ی پاکسازی کلیوی حذف می شوند.بعضی از ذرات موفق به گریز از سیستم فیلتراسیون می شوند اما در اپسونیزاسیون توسط سلول هایKupfferو ماکروفاژهای سایر بافت به دام می افتند[4]. به طور کلی نانوذرات کوچکتر به صورت کلیوی سریع دفع می شود و ذرات بزرگتر نیمه عمر پلاسمایی کمتری دارند و از طریق کبد،طحال و مغز استخوان برداشته می شوند[5].




2-1-9- شکل ذرات
در مطالعات اثر شکل نانوذره بر توزیع زیستی با بررسی ذرات غیر کروی و میله ای شکل انجام دادند و دیدند که نانو ذرات با شکل آنیزوتروپ مقاومت بهتری نسبت به ذرات کروی در مقابل تخریب دارند و بدین نتیجه رسیدند که افزایش نسبت طول به پهنای نانو ذره بامدت زمان حضور ذره در گردش خون متناسب است که این قانون در مورد نانوذرات مغناطیسی نیز صدق می کند.

3-1-9- خصوصیات سطحی
بار سطحی و هیدرو فوبیسیتی نانوذره به سبب تاثیر بر میزان بر هم کنش های بین نانو ذرات و سیستم ایمنی،پروتئین های پلاسما،ماتریکس خارج سلولی و سلول غیر هدف توزیع زیستی نانوذرات را تغییر می دهد [1].

نانوذرات هیدروفوب و باردار مدت حضور کوتاهتری در گردش خون دارند که به علت اپسونیزاسیون ذرات توسط پروتئین های پلاسما و در نهایت توسط سیستم RESمی باشد. نانو ذرات با بار مثبت به سلول های غیر هدف با بار منفی به صورت غیر اختصاصی متصل می شوند و نیز گروه های هید رو فوب روی سطح نانو ذره موجب القا تجمع نانو ذرات می شوند که موجب تسریع شناسایی و جابجایی توسط سیستم RES می شود.به منظور کاهش این بر همکنش ها سطح ذره را با پوششی مثل PEGهیدروفیلیک پنهان می دارندکه موجب کاهش میزان اپسونیزاسیون و افزایش مدت زمان حضور ذرات در گردش خون می شود[1].

2-9-عاقبت ذرات
مطالعات انجام شده روی نانوذرات استفاده شده نشان داد که این ذرات توسط سیستم رتیکلوانوتلیال (RES) برداشته شده، به لیزوزوم منتقل و در آنجا تحت تاثیر pH اکسید می شوند و دوباره توسط بدن بازیافت می شوند. نتیجه این می شود که در طول 40-20 روز، بالای 60%آهن در سلول های قرمز خون دیده می شود که منجر به اختلال در هموستازی آهن بدن شده و به سلول های کبد،قلب و سایر ارگان های فعال متابولیکی آسیب می زند[2].

10 - مطالعه سمیت نانو ذرات مغناطیسی
برای اطمینان از بی خطر بودن یک سیستم MNP توسعه یافته برای استفاده، سمیت اجزا نانوذره به طور کلی باید تخمین زده شود. برای تخمین سمیت نانوذرات در نظر گرفتن دو چیز ضروری است. اول چگونگی برهمکنش نانوذرت موجود در بدن در طول مدت فعالیت و دوم بررسی چگونگی تاثیر ذرات مستقل در حین تخریب و یا پردازش های کبدی که به آن اعمال می شود.سمیت شناسی نانوساختارها برای بخشی از مطالعات ظاهر شده اند اما مطالعات بیشتری برای اطلاع از جزئیات پاسخ بدن به اجزای نانویی نیاز می باشد[1].

شکل 13 میزان مقاله های منتشر شده در مباحث سمیت نانوساختارها را نشان می دهد.


filereader.php?p1=main_26269d5be4fe48448
شکل 13- میزان مقاله های منتشر شده در مباحث سمیت نانوساختارها
(Source: ISI Web of Knowledge The Thomson Corporation)


نانو ذرات مغناطیسی در مقایسه با سایر نانوذرات بر پایه فلزات سنگین سمیت کمتری دارند و حتی در بعضی موارد غیر سمی در نظر گرفته می شوند [5].
در یک نمونه مطالعاتی دیده شد نانو ذرات که دارای جزئی از آهن فیزیولوژیک بدن می باشد، آهن اکسید موجود در آنها بوسیله پروتئین های فریتین،ترانسفرین و هموسیدرین متابولیزه و ذخیره می شود.

1-10- سمیت نانو ذرات مغناطیسی از طریق مسیرهای استنشاقی
تغییر در اندازه،ترکیب و پوشش سطحی ممکن است [5] پاسخ فیزیولوزیک بدن،تحریک آسم،التهاب و حتی سرطان را موجب شود[6]. ذرات کوچکتر از 100 نانومتر از طریق بازدم خارج نمی شوند و تقریبا همه آنها در آلوئولها باقی مانده و ناراحتی های مزمن را ایجاد می کنند[6].

درمصرف استنشاقی، MNP های کوچکتر از 50 نانومتر از سد خونی مغز و بیضه عبور می کنند و البته هیچ گونه سمیت القا شده از نانوذره دیده نشده است و باید بررسی بیشتری انجام شود[6].

11-  موانع در کاربردهای پزشکی
• مهمترین محدودیت سیستم های دارو رسانی مغناطیسی نیاز به کاهش میدان خارجی به میزان مشخصی می باشد، زیرا مقدار بالایی میدان برای موجود زنده مشکل ساز است و از طرفی در میدان با قدرت پایین قادر به تولید گرادیان مغناطیسی به حد کافی نیست.تولید گرادیان با قدرت بالا به منظور اعمال کنترل بر جابجایی و انتقال هدفمند دارو بوده وبا کاهش گرادیان مغناطیسی به کمک فاصله منجر به شروع دفع می شود. این مشکل با موقعیت یابی یک مگنت داخلی در نزدیکی بافت از طریق جراحی غیر هجومی قابل حل شدن است
• مشکل دیگر که در دارو رسانی مغناطیسی ممکن است رخ دهد بعد از برداشت میدان مغناطیسی خارجی،به سبب انرژی بالای سطحی تجمعی از MNP ها ایجاد می شود[6].

• نانوذرات کوچکتر نیروی مغناطیسی ضعیفی دارند. از این جهت نانوذرات با قطر خیلی کوچک(ultrasmall) که ویژگی سوپر پارا مغناطیسی را دارند در مکانیابی و جابجایی در حضور نیروی کشش نسبتا قوی از جریان خون مشکل پیدا می کنند [6].
• ذرات مغناطیسی تحت تاثیر میدان مغناطیسی بسته به اندازه و شکل نانوذرات تجمع می کنند، یا به صورت زنجیره ردیف می شوند که منجر به آمبولیزاسیون رگهای خونی به خصوص مویرگ های با قطر 10-7میکرومتر می شود که جریان خون را بلوکه می کند و در نهایت موجب کاهش اکسیژن رسانی به بافت هدف و هایپوکسی و نکروزه شدن بافت می شود. در این موارد از اسفنج های آهن با قطر 30-10 میکرومتر و یا از نانوذرات در محلول لیپوفیلیک مثل فروسیلیکون استفاده می کنند[7].

• ذرات در کبد تغلیظ شده و ایجاد سمیت می کنند. البته این ویژگی می تواند یک حسن باشد زیرا وقتی این تغلیظ در یک تومور کبدی اتفاق بیافتد جریان خون به جرم توموری را بلوکه می کند و منجر به نابودی سلول سرطانی می شود[7].
• مشکل دیگر تجمع نانوذرات در بافت هایی بینابین مگنت و میدان می باشد در مناطقی که میدان گرادیان قویتری دارد[7].
به هر حال موفقیت های نسبی با استفاده از نانوذرات و میکرو ذرات مغناطیسی بر پایه انتقال هدفمند در حیوانات و آزمایش های کلینیکی دیده شده است و تحقیقات بیشتری در حال انجام است [7].

نتیجه گیری
دارو رسانی به کمک نانو حامل ها به سبب تغییر فارموکنتیک دار،افزایش مدت زمان حضور دارو در جریان خون،کاهش سمیت،افزایش نیمه عمر دارو، کاهش توزیع سیستماتیک دارو ، کاهش میزان مصرف دارو و هدف یابی دقیقتربه عنوان یکی از راهکارهای خوش آتیه در درمان سرطان و بیماری های صعب العلاج مطرح هستند که با تکیه بر دلایل ذکر شده در مقاله کارایی نانو ذرات مغناطیسی در این زمینه چشمگیرتر خواهد بود. این ذرات به سبب خواص ناشی از مغناطیس ذاتی شان، گوی سبقت را از سایر نانو حامل ها ربوده اند. به طور کلی ساختار این ذرات منجر به تسهیل کاربری های این ذرات در علوم و فنون مختلف شده است علی الخصوص در پزشکی که به سبب سمیت کم این ذرات در شاخه های گوناگون علاوه بر دارو رسانی از جمله در تصویربرداری بر پایه تشدید رزونانس مغناطیسی وگرما درمانی(هایپر ترمیا)کاربرد دارد. از بهترین مزایا این ذرات، قابلیت کنترل حرکت آنها از طریق اعمال میدان مغناطیسی خارجی به ذرات است که هدف اصلی دارو رسانی یعنی انتقال هدفمند دارو به بافت مورد نظر را تسهیل کرده و سرعت بخشیده است. به هر حال موفقیت های نسبی با استفاده از نانوذرات و میکرو ذرات مغناطیسی بر پایه انتقال هدفمند در حیوانات و آزمایش های کلینیکی دیده شده است و تحقیقات بیشتری در حال انجام است.


منابـــع و مراجــــع

1. Veiseh, O., Gunn, J. W. & Zhang, M. Design and fabrication of magnetic nanoparticles for targeted drug delivery and imaging. Advanced Drug Delivery Reviews 62, 284-304, (2010).

2. Torcilin, V. P. Nanoparticulates as drug carriers. (Imperial CollegePress, 2006)

3. Varadan, V. K., Chen, L. & Xie, J. Nanomedicine : design and applications of magnetic nanomaterials, nanosensors and nanosystems. (Wiley, 2008)

4. Sun, C., Lee, J. S. H. & Zhang, M. Magnetic nanoparticles in MR imaging and drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 60, (2008).

5. Kim, J. E., Shin, J. Y. & Cho, M. H. Magnetic nanoparticles: an update of application for drug delivery and possible toxic effects.Archives of Toxicology 86, (2012)

6. Chomoucka, J. et al. Magnetic nanoparticles and targeted drug delivering. Pharmacological Research 62, (2010)

7. Dobson, J. Magnetic nanoparticles for drug delivery. willy (11 MAY 2006)