برترین کاربران هفتگی این مقاله

از ۱۳۹۷/۰۵/۲۰ تا ۱۳۹۷/۰۵/۲۶

هیچ کاربری در این بازه زمانی وجود ندارد

آمار مقاله
  • بازدید کل ۳۸,۴۸۷
  • بازدید این ماه ۱۶۸
  • بازدید امروز ۲
آمار آزمون مقاله
  • کل شرکت کنندگان ۲۱۴
  • قبول شدگان ۱۵۲
  • شرکت کنندگان یکتا ۱۰۲
  • میانگین درصد شرکت کنندگان ۶۵
واژه نامه فناوری نانو

نانو

nano

پيشوندي به معناي يک بيليونم يا (000،000،000،1/1). در متون فناوري‌نانو، معمولا براي مشخص کردن يک واحد اندازه‌گيري برابر با 10 به توان منفي 9 متر استفاده مي‌شود.

سطح مقاله

پیشرفته 1

نویسندگان
کلمات کلیدی
امتیاز کاربران

نانو ذرات مغناطیسی در دارو رسانی هدفمند (2)

اخیرا دارورسانی هدفمند به دلایل منفعتهای مختلف، مورد توجه زیادی قرارگرفته است. در میان راه های فراوانی که دارو رسانی هدفمند را نشان می دهند، نانوذرات مغناطیسی به دلیل دارورسانی موضعی، اثرات جانبی کاهش یافته و رهایش داروی کنترل شده طی مدت زمان طولانی، مورد توجه قرار گرفته اند. آنچه در مقاله حاضر می خوانیم شامل بیان اهمیت پوشش دار کردن نانو ذرات مغناطیسی به عنوان یک نیاز اساسی برای کاربردهای پزشکی، نحوه ی بارگذاری دارو در نانوذرات مغناطیسی، ورود ذرات به بدن و هدف یابی می باشد.

مقدمه

نانوذرات مغناطیسی به دلیل زیست سازگاری، سهولت اصلاح سطح و خواص مغناطیسی، در کاربری بیوپزشکی و صنایع موردتوجه قرار گرفته اند. نانوذرات مغناطیسی می توانند به شیوه های مختلف مورد استفاده قرارگیرند. تمایل به سمت میدان مغناطیسی توسط نانوذرات مغناطیسی، ویژگی ای است که منجر به دستاوردهای جدید می شود به طوریکه داروهای متصل شده به این ذرات در بدن با استفاده از میدان مغناطیسی، هدفمند خواهند بود. لذا نانوذرات مغناطیسی راه حلی برای حمل دارو به نواحی مد نظر در بدن هستند. اما این عمل به سهولت اتفاق نخواهد افتاد و موانع متعدد داخل و خارج سلولی در مقابل این عمل قرار می گیرند. راه برون رفت از این مشکل پوشاندن سطح نانو ذرات با مواد قابل پذیرش توسط بدن است. اصطلاحا به این عمل اصلاح سطح گفته می شود. ترکیبات گوناگون معدنی و آلی برای این عمل به کار گرفته می شوند و موجب تسهیل فرایند ورود نانوذرات مغناطیسی به بدن می شوند. با عمل اصلاح سطح بر نانوذرات مغناطیسی فرایند بارگیری و حمل ترکیباتی نظیر دارو با سهولت بیشتری اتفاق خواهد افتاد و تحویل درون تن این ترکیبات با دقت بیشتری صورت خواهد پذیرفت.

6-پارامترهای موثر در طراحی نانوذره مغناطیسی
طراحی و سنتز نانو ذرات نیازمند دانستن اصولی از طبیعت نانوساختارهاست. این ذرات به عنوان یک دارویی که به طرف بافت خاصی حرکت می کنند و ضرری برای بیمار ندارند و یا به عنوان عوامل کنتراست در تصویر برداری های پزشکی استفاده می شوند. در این بخش موانع فیزیولوژیکی که MNP ها با آنها مواجه هستند و تغییرات فیزیکی که برای بهبود عملکرد MNP ها در شرایط درون تن اعمال می شود[1] وپارامترهای مهم فیزیکی و فیزیولوژیکی در طراحی نانوذرات با کاربردهای زیستی را بررسی می کنیم[2].

1-6- موانع فیزیولوژیکی:

1-1-6- موانع خارج سلولی

• یکی از موانع سیستم ایمنی بدن است که در مقابل عوامل بیگانه که تزریق شده اند قرار می گیرد و از رسیدن آنها به محل مورد نظر ممانعت می کنندو یا موجب تغییر خواص فیزیکی ذرات می شود[1].

• نانو ذراتوقتی وارد خون می شوند قدرت یونی بالا و هتروژنیستی محلول موجب تجمع نانوذرات در خون می شودکه در نهایت موجب تغییر خواص مغناطیسی و توقف آنها می شود[1].

• نانوذرات به شکل غیر اختصاصی با پروتئین های پلاسما بر هم کنش دارند که ممکن است موجب برانگیختگی سیستم ایمنی شودو یا با ماتریکس خارج سلولی و سطح سلول که در سرم خونی موجود است برهم کنشی غیر اختصاصی داشته باشد که علی الخصوص برای MNP ها امکان اتصال زود رس به سلول های دیگر قبل از رسیدن به بافت هدف وجود دارد[1].

• علاوه بر موارد مذکور در شرایط محیطی عروق،نانوذرات با محدودیت هایی از جمله تناسب اندازه ذره با آناتومی بافت هدف مواجه هستند. این محدودیت در هدف یابی به اندام هایی مثل مغز و کلیه چشمگیر تر است به عنوان نمونه در مغز،سلول های اندوتلیال و استروسیت میزان پینوسیتوز را محدود می کنند و اتصال محکم بین سلول ها در سد خونی – مغزی ایجاد مانع می کند و فقط به ذرات با اندازه کوچک و خواص فیزیکوشیمیایی متناسب اجازه عبور از سد خونی-مغزیداده می شود[1].

2-1-6- موانع داخل سلولی

• موانع بیولوژِیکی فقط به فضای خارج سلولی محدود نمی شوندبلکه موانع داخل سلولی نیز به عنوان سدی در رسیدن ذرات حامل دارو مطرح می باشند. در همه نانو ذرات وقتی به غشا هدف متصل می شوند به طور معمول توسط اندوسیتوز وابسته به لیگاند برداشته می شوند و در داخل سلول بوسیله بر هم کنش های اسیدیفیکاسیون در محفظه اندوزومال از حامل جدا می شوند که البته بیشتر این اندوزوم ها به سمت لیزوزوم حرکت می کنند. پس یکی از مشکلات داخل سلولی فرار از تجزیه لیزوزومی و اندوزومی می باشد.بسیاری از عوامل درمانی از جمله DNA،SiRNA که به تجزیه لیزوزومی حساس هستند، با تسهیل فرایند گریز از اندوزوم از رسیدن به لیزوزوم در امان می مانند[1].

• مسئله درون سلولی دیگر، قدرت شکافت موانع بیولوژیکی به عنوان مثال شکافت غشا هسته در موارد ژن رسانی می باشد [1].

از دیگر فاکتور های مهم فیزیولوژیکی برای طراحی نانوذرات عمق بافت هدف،میزان و سرعت جریان خون در بافت هدف،منابع عروقی، وزن بدن،مسیر تزریق،فاصله از منبع میدان و حجم تومور می باشد. عدم توجه به این فاکتور ها در هنگام طراحی نانوذرات مشکلات عظیمی در انتقال و شبیه سازی این فناوری از حیوان به نمونه های کلینیکی به همراه دارد[2].

2-6- پارامتر های فیزیکی
پارامتر های فیزیکی شامل خصوصیات مغناطیسی و اندازه ذرات حامل،قدرت و گرادیان میدان،هندسه میدان و ظرفیت انتقال ژن و دارو می باشد.
هدف یابی مغناطیسی بر پایه جذب MNPبه سمت یک میدان مغناطیسی خارجی می باشد.در صورت وجود گرادیان مغناطیسی مناسب،نیروی جابجایی روی مجموعه دارو/ذره اعمال شده و منجر به حرکت ذره به سمت بافت هدف می شود.با کاهش قدرت میدان،توانایی هدایت نانوذره به بافت هدف کاهش می یابد به همین دلیل با افزایش ثابت میدان مغناطیسی در نمونه های انسانی، هدف یابی از حیوانات کوچک به انسان مشکل شده است..
به طور کلی تحقیقات نشان می دهد که هدف یابی میدان مغناطیسی برای بافت های نزدیک به سطح و دارای جریان خون آهسته موثرتر است[2].

7- پوشش دار کردن نانوذرات مغناطیسی

1-7- مزایای پوشش دار کردن نانوذرات

تغییر سطحی نانوذرات مغناطیسی دارای مزایای بسیاری است:

• پوشاندن سطح MNP با ملکول های آلی و غیر آلی موجب افزایش نیمه عمر با تعویق انداختن پاکسازی( CLEARANCE )می شوند.سیستم رتیکلواندوتلیال در کبد،طحال و مغز استخوان فعال است و بسته به اندازه ذرات منجر به کلیرانس آنها می شود. نانوذرات مغناطیسی بدون پوشش به سرعت توسط سلول های فاگوسیتی تک هسته ای (مونونوکلئیر) حذف می شوند. پوشش دادن، هیدروفوبیسیتی سطح، بار سطحی و PH این ذرات را تحت الشعاع قرار می دهد و به این وسیله پاکسازی ذرات را به تعویق می اندازد[3].

• ایجاد پوشش آلی و غیرآلی در سطح نانوذرات از اپسونیزاسیون ذرات توسط ماکروفاژها جلوگیری می کند و از این طریق مدت زمان حضور نانوذره افزایش می یابد[3].

• تغییرات سطحی امکان اتصال بیوملکول ها را فراهم می کند. به این معنی که اتصال کوالانت ملکول های خاص مانند آنتی بادی،پروتئین و لیگاند مختص بافت مورد نظر را فراهم می کند وموجب اتصال اختصاصی به بافت مورد نظر می شود[3].
• تغییر خواص سطحی باعث کنترل رهایش دارو می شود که با استفاده از پوشش های پلیمری حساس به PH و دما انجام می شود.

• کپسوله کردنMNP در لیپوزوم امکان رساندن همزمان چندین دارو را به بافت هدف فراهم می کند[3].

2-7-انواع پلیمرها با استفاده بیشتر
پلیمرهایی زیست تخریب پذیر که به طور غالب برای پوشش دادن نانوذرات مغناطیسی در دارورسانی و رهایش کنترل شده مواد شیمی درمانی استفاده می شوند شامل موارد ذیل می باشد (شکل 7 ) :


• (Poly(ethylene glycol) (PEG
• (Poly(D,L-lactide
• (Poly(lactic acid
• (Poly(D,L-glycolide
• (Poly(lactide-co-glycolide
• (Poly(cyanoacrylate،کیتوزان، آلژینات و ژلاتین [3].

filereader.php?p1=main_46d46a759bf6cbed0
شکل 7-انواع پلیمر های پوشاننده


2-2-7- پلی اتیلن گلیکول

یکی از پرکاربردترین پلیمر هایی که در این زمینه استفاده می شود PEG است. این پلیمر بطور خاص عملکرد سسیتم رتیکولواندوتلیال را به تاخیر می اندازد، سمیت کمی دارد[3] و به دلیل ایمونوژنیستی پایین به صورت دست نخورده از کلیه ها و یا مدفوع دفع می شود. از طرف دیگرپیدا کردن بافت هدف توسط نانوذره را تسهیل می کندو با افزایش نفوذ نانوذره و اثرات نگه دارنده موجب افزایش زمان حضور دارو در جریان خون و بدن می شود.این مزایا استفاده از PEGبه عنوان پوشش نانو ذره مغناطیسی رامطلوب کرده است[1].

3-2-7- پوشش SiO2
نقطه ایزوالکتریک SiO2 حدود 3-2 می باشد، بنابراین این ذرات در خون بار منفی دارند که منجر به دافعه الکتروستاتیکی بین ذرات شده و از تجمع آنها جلوگیری می کند. از طرف دیگر Siو سایر مواد غیر الی میکرونی در مقابل گرما مقاوم هستند و نیز تخلخل سیلیکا باعث بهبود کپسوله کردن دارو می شوند و در غلظت های بالاتر ترشح دارو در بافت هدف به سادگی رخ می دهد. هم چنین موجب پایداری نانو ذره در شرایط pHضعیف وغلظت بالای نمک می شود. شکل 8 یک MNP پوشش داده شده با سیلیکون را نشان می دهد.


filereader.php?p1=main_2e3f209d4f2bb3466
شکل 8 -  ساختار MNP با پوشش سیلیکون همراه با رنگ های آلی فلورسنتی



8- مراحل فعالیت حامل های مغناطیسی

1-8- بارگذاری دارو

اتصال دارو از روش کوالانسی -با قابلیت شکافت و اتصال مجدد- و یا از طریق روش های فیزیکی از جمله برهم کنش های هیدروفوبیک می باشد که این برهم کنش ها اختصاصیت در دارورسانی را افزایش می دهند .
طراحی مناسب نانوذراتوقتی با داروی خاصی بارگذاری می شوند می توانند به عنوان سیستم دارو رسانی مطلوب به کار گرفته شوند، این امر موجب کاهش بر هم کنش های غیر اختصاصی سلولی،کنترل ترشح عامل درمانی،قابلیت پذیرش تنوع در دارو های بارگذاری شده و یا استفاده از نانوذرات در تصویربرداری و ردیابی سلولی راممکن می سازد. نانوذرات حامل دارو نیزهمچون نانوذرات توسعه یافته در امور تصویربرداری نیاز به طراحی دقیق فیزیکوشیمیایی برای هدف یابی دارند.در مرحله نخست نانوذرات باید قادر به حفاظت از مقدار چشمگیری از دارو باشندکه عموما بوسیله نوع پوشش و روش بارگذاری مشخص می شود.در بخش دوم می توان برای غلبه بر مقاومت های دارویی سلولی از داروهای چند گانه بارگذاری شده استفاده کرد که البته نیاز به طراحی دقیق بر روی نانو ذرات در جهت تجمع عوامل درمانی متفاوت دارد. و سوم اینکه ترشح عامل درمانی و میزان احتباس عامل بارگذاری شده به منظور اثر درمانی مطلوب باید متعادل شده باشد. عموما آزادسازی دارو در پاسخ به چرخه سلولی در یک زمان بهینه آغاز می شود و می توان غلظت و مدت زمان ترشح دارو بعد از برداشت درون سلولی را تعیین کرد.

MNP های درمانی و یا تصویر برداری با عملکردی چندگانه برای درمان سرطان طراحی شده اند(شکل 9).MNP هایی که با این کاربردهای دوگانه توسعه یافته اند، لیگاند های هدف یابی را بر پلیمر پوشاننده سطح نانو ذره مثلPEG قرار می دهند که این عوامل می توانند نشانگر های چند گانه (نوری،رادیویی و مغناطیسی)برای تصویر برداری باشندو یا عوامل درمانی از نوع زیست درمانی،شیمی درمانی ویا رادیودرمانی(رادیونوکلئوتید)باشند[1].


filereader.php?p1=main_d9a9d61ef9ac1fb46

شکل 9- ساختار MNP با عملکردی چند گانه در سطح سلول



2-8- ورود به بدن ونزدیک کردن به بافت

کمپلکس دارو- حامل ایجاد شده به شکل فروفلوئید از طریق تزریق وریدی یا سرخرگی به بدن وارد می شود[4] و با کمک میدان مغناطیسی خارجی (تولید شده از مگنت های دائمی) و گرادیان بالای میدان،امکان هدایت و تغلیظ دارو در محل تومور یا سایر بافت های هدف را فراهم می شود[2].

3-8-هدف یابی

هدف یابی این ذرات به صورت اختصاصی نیست و غالبا از طریق روش های غیر اختصاصی مثل اندازه منافذ خاص بافت یا اثر تقویت شده نفوذ و احتباس(EPR= Enhanced permeability and retention)در بافت های توموری انجام می شود.روش غیر اختصاصی دیگر برای انتقال نانوذره مغناطیسی به بافت هدف بر پایه نیروهای الکتروستاتیک می باشد که یک پپتید با بار مثبت را به مجموعه عوامل رادیواکتیو و آهن اکسید سوپر پارامغناطیس اضافه می کنند که به این مجموعه tat-CLIO نیز می گویند(tat به آهن اکسید متصل شده است) [5]


1-3-8- هدف یابی غیر فعال
این روش باشرط بهبود نیمه عمر خونیMNPها برقرار است و در بسیاری ازموارد مانندساختارهای غیر طبیعی ،آسیب های خاص عروقی،تومور،التهاب و عفونت قابل استفاده است[6].

به طور عمده هدف یابی غیر فعال بر پایه پدیده اثر تقویت شده نفوذ و احتباس(EPR) می باشد. این پدیده از یک طرف موجب افزایش نشت ماکروملکول ها و نانو ذرات از عروق می شود که تسهیل خروج و تجمع آنها در بافت را ممکن می سازد[1] و از طرف دیگر کارایی سیستم لنفاوی علی الخصوص در بافت های توموری متاستاتیک کاهش می یابد و منجر به افزایش تجمع نانو ذرات در بافت توموری می شود (شکل 10).فاکتور هایی شامل درجه نارسایی مویرگی،جریان خون و میزان زهکشی لنفاتیکی میزان این تجمع را متاثر می کند.این تجمع و هدف یابی غیر فعال برای نانو ذرات با محدوده اندازه 500-10 نانومتر اتفاق می افتد.



filereader.php?p1=main_ad304601e6638bf2b

شکل 10- هدف یابی غیر فعال نانو ذرات

منشا دیگر هدف یابی غیر فعال از پاکسازی ذاتی سیستم رتیکولواندوتلیال(RES) ناشی می شود که شامل سلول های مغز استخوان،مونوسیت های خون و ماکروفاژهای بافتی می باشد. برداشت MNPها بواسطه سلول های فاگوسیته کننده ابزاری برای رساندن عوامل کنتزاست برای تصویر برداری و یا حامل های دارو رسانی به بافت هدف را فراهم می کند. به عنوان نمونه برداشت سریع MNP بوسیله سلول های Kupfferپارانشیم کبدی ، تمایز بافت های سالم و بیمار را با توجه به تفاوت تشدید رزونانس مغناطیسی بین دو بافت را مقدور می سازد[6].

2-3-8-هدف یابی فعال
برای دستیابی ذرات به بافت هدف ازترکیب لیگاندهای با تمایل قوی در سطح ذرات به ملکول های مشخص در سطح سلول بیمار استفاده می کنند (شکل 11 ).اتصال اختصاصی می تواند منجر به تسهیل اندوسیتوز بواسطه لیگاند شودکه راهی برای درون سازی سلولی (ورود ذرات به سلول) می باشد.بعد از تجمع ذرات تحت اثرEPR ،بر هم کنش های آنتی ژن- آنتی بادی و یا گیرنده- لیگاند در بافت های بدخیم مثل تومور ها فراهم می شود.لیگاند ها می توانند از جنس پروتئین،پپتید،آپتامر و یا سایر ملکول های کوچک باشند.آنتی بادی های مونوکلونال به عنوان عوامل هدفمند دارو رسانی و تشخیص ملکولی ساختار مورد نظر با اختصاصیت بالا استفاده می شوندکه نمونه آن Herceptin می باشد.

پپتید RGD که (Arg-Gly-Asp) است  دارای تمایل بالایی به اینتگرین αVβ3 می باشد و از این ساختار به عنوان لیگاند استفاده می کنند. این ترکیب برای رساندن MNPبه طیف وسیعی از بافت های نئوپلاستیک در بیماری هایی از جمله سرطان سینه،ملانوما بدخیم و کارسینوما سلول های فلسی استفاده می شوند یا مثلا پپتید F3 که به نوکلئولین اندوتلیوم توموری متصل می شود.

در مقابل آنتی بادی مونوکلونال،استفاده از پپتید های کوتاه و ملکول های کوچک موجب افزایش تمایل اتصال از مسیر اتصال های چند ظرفیتی می شود[6].پدیده چند ظرفیتیبه تشدید بالایی از پدیده اتصال گفته می شودکه اتصال همزمان لیگاند های چندگانه به گیرنده های چند گانه سطح می باشد[4]. از طرف دیگر ملکول های کوچک اتصالات محکمتری ایجاد می کنند.به همین دلیل نانوذرات آهن سوپر پارامغناطیس( SPION ها) بوسیله لیگاند های متنوعی مثل ملکول های آلیکوچک،پپتید،پروتئین،آنتی بادی وآپتامر طراحی می شوند[4].


filereader.php?p1=main_52053048decaa0cbd

شکل 11-هدف یابی فعال نانو ذرات


3-3-8-طراحی نانو ذرات برای هدف یابی فعال

فاکتور هایی دیگری علاوه بر نوع لیگاندهای استفاده شده مطرح هستندکه شامل چگالی ملکول های هدف،اندازه و شکل نانوذره ها می باشد[4].

1-1-3-8-چگالی ملکول های هدف

مطالعات نشان داده است که چگالی و سازماندهی لیگاند های متصل شده به طور چشمگیری اتصال نانوذره به بافت هدف را به دلیل پدیده مولتی والانت متاثر می کند.در چندین سیستم نانو ذره ای برای دستیابی به تمایل بالاتر اتصال به هدف های سلولی، از این اصول استفاده می کنند. در آهن اکسید با اتصالات عرضی از چگالی های متفاوت پپتیدهای RGD استفاده شد و دیدند که غلظت بیشتر RGD امکان اتصال همزمان لیگاندها را فراهم می کند اما چنانچه چگالی لیگاند ها از یک حدی بیشتر باشد بوسیله دافعه استری از برهم کنش های مولتی والانت ممانعت می کند.

2-3-3-8-اندازه ذره
اتصال مولتی والانت همچنین بوسیله اندازه ذره متاثر می شود.در یک مطالعه دراین رابطه دیده شد که ذرات با محدوده اندازه ی 100-2 نانومتر که سطح آنها با آنتی بادی های Herceptinپوشیده شده اند دارای توانایی اتصال و داخل شدن به ساختار می باشند.نانوذرات کوچکتر از25 نانومتر فاقد توانایی اتصال از طریق لیگاند های چند گانه به سلول می باشند از طرف دیگر نانوذرات بزرگتر به راحتی توسط سلول ها اندوسیتوز نمی شوند و به طور کلی ذرات در محدوده 50-25 نانومتر برای اتصال مولتی والانت و اندوسیتوز مناسب می باشند.

3-3-3-8-شکل نانوذره
شکل نانو ذرات نیز بر توانایی هدف یابی آنها تاثیرگذار است. مطالعات نشان داده که نانوذرات مایل نسبت به نانوذرات کروی تمایل اتصال بیشتر و محکمتری دارندو ساختارهای کرمی شکل نانویی توانایی اتصال تشدید شده ای را نشان می دهند[1].

بحث و نتیجه گیری
هر جسم خارجی در بدو ورود به بدن با ممانعتهایی مواجه می شود مگر که از قبل به نحوی خود را با محیط بدن سازگار کرده باشد. نانوذرات مغناطیسی نیز با ممانعت هایی برای ورود به بدن مواجه می شوند که در این مقاله به آنها اشاره شده است. در زمینه سازگارسازی این ذرات می توان اصلاح سطح را برگزید به طوریکه با استفاده از پوشش های سطحی مختلف می توان خواص زیست - پزشکی مطلوب و پایداری را برای این ذرات ایجاد کرد و از اثرات پارتیکوکنتیک و سمیت نانوذرات مغناطیسی ناشی از برهم کنش های آنها با سلول یا پروتئین های بیولوژیکی ممانعت کرد. برایند این عمل افزایش زیست سازگاری نانوذرات مغناطیسی خواهد بود. پس از مناسب سازی نانوذرات برای ورود به بدن می توان از آنها برای حمل ترکیبات مختلف از جمله دارو استفاده نمود. همگی این موارد و نیز مراحل جزئی تر این اتفاق مثل بارگذاری دارو، ورود به بدن، نزدیک کردن به بافت و هدف یابی را می توان در این مقاله ملاحظه نمود.

منابـــع و مراجــــع

1. Veiseh, O., Gunn, J. W. & Zhang, M. Design and fabrication of magnetic nanoparticles for targeted drug delivery and imaging. Advanced Drug Delivery Reviews 62, 284-304 (2010).

2. Dobson, J. Magnetic nanoparticles for drug delivery. willy (11 MAY 2006)

3. Kim, J. E., Shin, J. Y. & Cho, M. H. Magnetic nanoparticles: an update of application for drug delivery and possible toxic effects.Archives of Toxicology 86, 685-700, (2012)

4. Varadan, V. K., Chen, L. & Xie, J. Nanomedicine : design and applications of magnetic nanomaterials, nanosensors and nanosystems. (Wiley, 2008 )

[5] Torcilin, V. P. Nanoparticulates as drug carriers. (Imperial CollegePress, 2006)

Sun, C., Lee, J. S. H. & Zhang, M. Magnetic nanoparticles in MR imaging and drug delivery. Advanced Drug Delivery Reviews 60, 1252-1265, (2008).

نظرات و سوالات

نظرات

5 -2

هیوا شریفی

خیلی خوب بودممنون