برترین کاربران هفتگی این مقاله

از ۱۳۹۹/۰۱/۰۹ تا ۱۳۹۹/۰۱/۱۵

هیچ کاربری در این بازه زمانی وجود ندارد

ضمائم مقاله
مقالات مرتبط
اخبار مرتبط
آمار مقاله
  • بازدید کل ۱۴,۹۸۷
  • بازدید این ماه ۳۱
  • بازدید امروز ۰
آمار آزمون مقاله
  • کل شرکت کنندگان ۱۴۶
  • قبول شدگان ۱۱۰
  • شرکت کنندگان یکتا ۸۰
  • میانگین درصد شرکت کنندگان ۷۱
واژه نامه فناوری نانو

نانو

nano

پيشوندي به معناي يک بيليونم يا (000،000،000،1/1). در متون فناوري‌نانو، معمولا براي مشخص کردن يک واحد اندازه‌گيري برابر با 10 به توان منفي 9 متر استفاده مي‌شود.

سطح مقاله

پیشرفته 1

نویسندگان
کلمات کلیدی
امتیاز کاربران

اتوزوم (Ethosome) و کاربرد آن در دارورسانی پوستی

اتوزوم ها حامل های داروئی غیرتهاجمی هستند که توانایی دارو رسانی به لایه های عمیق تر پوست (درمال) و یا گردش خون سیستمیک (ترانس درمال، بین جلدی) را دارا می باشند. این وزیکول ها نرم و قابل انعطاف بوده و با وجودی که سیستم پیچیده ای تصور می شوند، آماده سازی آنها بسیار ساده بوده و از ایمنی و اثربخشی بالائی برخوردارند و همین خصوصیات باعث گسترش کاربردهای آنها گردیده است. در این مقاله، مروری خواهیم داشت بر ترکیب و محتوای اتوزوم ها، نحوه ی آماده سازی و مکانیسم نفوذ دارو توسط اتوزوم ها و در نهایت روش های مختلفی که برای آنالیز وشناسایی اتوزوم ها به کار گرفته میشود.

 

 

1.مقدمه
اتوزوم در واقع همان لیپوزوم میباشد که به مقدار بسیار ناچیز اصلاح شده است. این حامل ها توسط Touitou و همکارانش در سال 1997 توسعه یافتند. اتوزوم ها متشکل از فسفولیپید، الکل (اتانول و ایزوپروپیل الکل) با غلظت نسبتا زیاد (%45-20) و آب میباشند (شکل 1). اتوزوم ها می توانند مولکولهای داروئی با خصوصیات فیزیکوشیمیائی مختلف یعنی نوع هیدروفیل (آب دوست) ، لیپوفیل (چربی دوست) و یا آمفی فیل (دارای یک سر آب دوست ویک سرآب گریز) را بدام بیاندازند. محدوده ی سایز اتوزوم ها ممکن است بسیار متغیر بوده و از ده ها نانومتر تا چندین میکرون را شامل شود. غلظت بالای اتانول خصوصیات منحصر به فردی به اتوزوم بخشیده است، از جمله اینکه باعث نفوذ وزیکول به داخل لایه شاخی1 (خارجی ترین لایه ی پوست که در اپیدرم واقع شده و سد اصلی نفوذ داروها به لایه های زیرین محسوب می شود) می شود و همچنین غلظت بالای اتانول باعث میشود غشای لیپیدی اتوزوم ثبات معادل ولی فشردگی کمتری در مقایسه با وزیکول های رایج داشته باشد و همین خصوصیات ساختار قابل انعطافی در وزیکول به وجود آورده است که باعث بهبود توزیع دارو در لیپیدهای لایه شاخی می شود. اگر چه مکانیسم دقیق نفوذ اتوزوم در لایه های عمیق تر پوست هنوز روشن نشده است ولی تصور می شود اثر هم افزایی2 ترکیب فسفولیپیدها و غلظت بالای اتانول موجود در فرمولاسیون وزیکول، مسئول توزیع عمیق تر و نفوذ در لیپیدهای دو لایه ای پوست باشد [1و2].
filereader.php?p1=main_45a018a723310dc51
شکل 1- نمای شماتیک اتوزوم [3]

2.مزایای دارورسانی اتوزومی
   در مقایسه با سایر سیستم های دارورسانی درمال وترانس درمال، نفوذ تسهیل یافته تری از دارو از طریق پوست فراهم می شود.
   انتقال مولکولهای درشت تر(پپتیدها،مولکولهای پروتئین) امکان پذیر میباشد.
   در فرمولاسیون آن مواد اولیه غیرسمی به کار رفته است.
   پذیرش بالای بیماران (داروهای اتوزومی در فرم ژل یا کرم تهیه میشوند).
   سیستم اتوزومی غیرفعال، غیرتهاجمی و قابل تجاری سازی میباشد.
   سیستم دارورسانی اتوزومی می تواند به طور گسترده در دارورسانی، دامپزشکی و وسایل آرایشی به کار گرفته شود [3].

3.ترکیب اتوزوم
سیستم اتوزومی محتوی فسفولیپیدها، الکل وآب میباشد. ساختار شیمیایی فسفولیپیدها متنوع بوده وشامل فسفاتیدیل کولین (PC)، فسفاتیدیل کولین هیدروژنه، فسفاتیدیل اتانول آمین (PE)، فسفاتیدیل گلیسیرول (PPG)، فسفاتیدیل اینوزیتول(PI) و... میباشد. الکل ممکن است شامل اتانول و ایزوپروپیل الکل باشد. علاوه بر این، رنگ ها یا پروب فلورسنت آمفی فیلیک مثل D-289، ردامین-123، فلورسن ایزوتیوسیانات (FITC) و6-کربوکسیل فلوروسنس اغلب به منظور مطالعه ی خصوصیات و در فازهای مطالعاتی به اتوزوم اضافه می گردد[4].
 
مواد به کاررفته درترکیب اتوزوم در جدول 1 نشان داده شده است.
 
نوع ترکیب
 مثال مورد استفاده
فسفولیپید فسفولیپیدسویا،فسفولیپید تخم مرغ،
دی پالمیتیل فسفاتیدیل کولین،
دی ستیریل فسفاتیدیل کولین		 ترکیب سازنده ی وزیکول
پلی گلیکول پروپیلن گلیکول،ترانس کوتولRTM تسهیل کننده ی نفوذ به پوست
الکل ایزو پروپیل الکل،اتانول نرم کننده ی غشای وزیکول، بعنوان تقویت کننده ی نفوذ
کلسترول کلسترول پایدارکننده ی غشای وزیکول
رنگ ردامین-123،ردامین قرمز
فلورسن ایزوتیوسیانات
6-کربوکسیل فلورسنس		 جهت مطالعه ی خصوصیات
ناقل (vehicle) Ð934کربوپول به عنوان سازنده ی ژل
 
4- مکانیسم نفوذ دارو
چنین تصور میشود که اولین بخش از مکانیسم نفوذ مربوط به اثر اتانول باشد، به این صورت که برهمکنش اتانول با لیپیدهای بین سلولی سیالیت لیپیدها را افزایش داده و تراکم لیپیدهای چند لایه ای را کاهش می دهد. مرحله ی بعد به وسیله ی اثر اتوزوم اعمال می شود که شامل نفوذ به داخل لیپیدهای بین سلولی و باز کردن مسیرهای جدید به علت انعطاف پذیری و آمیخته شدن اتوزوم با لیپیدهای پوست می باشد. نفوذ اتوزوم هنوز به وضوح مشخص نشده است، اما احتمالا نفوذ داروئی در پی دو فاز اتفاق می افتد (شکل 2).

4-1- اثر اتانول
اتانول با سر قطبی مولکولهای لیپید واکنش می دهد، در نتیجه سختی لیپیدهای لایه شاخی پوست را کاهش داده و سیالیت آنها را افزایش می دهد.

4-2- اثر اتوزوم
سیالیت لیپید غشای سلول که به وسیله ی اتانول موجود در اتوزوم اتفاق می افتد، نفوذپذیری پوست را افزایش می دهد. به همین علت اتوزوم ها به راحتی تا نزدیکی لایه های عمقی پوست نفوذ می کنند و در آنجا با لیپیدهای پوست ادغام شده و دارو در داخل لیپیدهای عمقی پوست آزاد می شود.
 
filereader.php?p1=main_d54a635da09584d6d
شکل2 مکانیسم نفوذ دارو توسط اتوزوم - [2]

5- روشهای آماده سازی اتوزوم
اتوزوم ها توسط دو روش ساده و آسان روش گرم (شکل3) و روش سرد (شکل4) آماده میشوند.

5-1- روش گرم
در این روش فسفولیپید به وسیله ی گرم کردن در یک حمام آب در دمای ℃40 در آب پخش میشود تا یک محلول کلوئیدی به دست آید، در ظرف جداگانه ی دیگر اتانول و پروپیلن گلیکول مخلوط شده و تا ℃40 گرم می شوند، سپس دارو بستگی به محلولیتش در آب یا اتانول حل شده و اضافه می گردد، در مرحله ی بعد فاز آلی در فاز آبی پخش می شود. اندازه وزیکول اتوزوم آماده شده بااستفاده از روش های سونیکاسیون3 و اکستروژن4 به اندازه ی مطلوب کاهش داده میشود.

filereader.php?p1=main_fc9f1f182ecb8a7e5
شکل3- مراحل کلی آماده سازی اتوزوم به روش گرم[4]

5-2- روش سرد
این روش به طور گسترده برای آماده سازی اتوزوم مورد استفاده قرار می گیرد. در این روش فسفولیپیدها، دارو وسایر مواد لیپیدی در دمای اتاق و در یک ظرف سربسته در اتانول حل شده و محکم هم زده می شود، پروپیلن گلیکول و سایر پلی گلیکول ها طی هم زدن اضافه شده و مخلوط تا دمای ℃30 گرم میشود. در یک ظرف جداگانه ی دیگری آب تا ℃30 گم شده و به مخلوط اضافه میشود و به مدت 5 دقیقه هم زده می شود
اندازه ی وزیکول اتوزوم آماده شده با استفاده از روشهای سونیکاسیون و اکستروژن به اندازه ی مطلوب کاهش داده می شود [4].

filereader.php?p1=main_a8e8c96862d2f2ccf
شکل4- مراحل کلی آماده سازی اتوزوم به روش سرد[4]


6- روش های مختلف شناسایی اتوزوم

6-1- شکل وزیکول (Vesicle shape)
اتوزوم ها توسط میکروسکوپ الکترونی نگاره (SEM) و میکروسکوپ الکترونی گذاره (TEM) به راحتی قابل مشاهده می باشند [1](شکل 5)

filereader.php?p1=main_ae3c069ccf4fbea5c
شکل5- تصویر (TEM) گرفته شده از اتوزوم، بزرگنمائی(x 80, 000)-

6-2- اندازه وزیکول و توزیع اندازه (Vesicle Size and Size distributio)
اندازه و توزیع اندازه وزیکول ها با روش پراکندگی دینامیکی نور (DLS) تعیین می شود. محدوده ی اندازه ی وزیکول ها بین ده ها نانومتر تا چندین میکرون بوده که بسیار تحت تاثیر ترکیب اتوزوم میباشد. در محدوده ی غلظت اتانول %50-10 اندازه اتوزوم ها با افزایش غلظت اتانول کاهش می یابد (شکل 6). درشت ترین وزیکول ها با اندازه8± 235 نانومتر با محتوای الکلی %10 و کوچکترین وزیکول بااندازه5±91 نانومتر و محتوای الکلی %50 ارائه شده است .

filereader.php?p1=main_325cc527907b3a467
شکل 6- اثر غلظت اتانول بر اندازه اتوزوم[5]

یک افزایش هشت تائی در غلظت فسفولیپید از 5/. تا4% افزایش چشمگیری در اندازه ی اتوزوم ها از5±128نانومتر به8±128نانومتر مشاهده شده است (شکل7) [5].
filereader.php?p1=main_b794fa465c8537ab0
شکل 7. اثر غلظت فسفولیپید بر اندازه اتوزوم[ 5]
6-3- راندمان به دام انداختن دارو (Drug Entrapment Efficiency)
راندمان به دام انداختن دارو توسط اتوزوم را می توان با استفاده از روش اولتراسانتریفوکاسیون به دست آورد [3].

6-4- گنجایش داروئی (Drug content)
گنجایش داروئی اتوزوم ها بااستفاده از اسپکتروفتومتر UV-Visible سنجیده می شود و می توان با استفاده از روش کروماتوگرافی مایع (liquid chromatographic method) به صورت کمی بیان کرد].

6-5- مطالعه ی پایداری
پایداری وزیکول ها با ارزیابی اندازه و ساختار وزیکول در طول زمان تشخیص داده می شود. اندازه توسط روش پراکندگی دینامیکی نور (DLS3) وتغییر ساختار نیز توسط TEM قابل مشاهده می باشد[1].

6-6- مطالعه ی نفوذ پوستی
توانائی نفوذ اتوزوم های آماده شده به داخل لایه های پوستی با استفاده از میکروسکوپ CLSM (Confocal Laser Scanning Microscopy) قابل ارزیابی میباشد [1].

7- پایداری اتوزوم ها
• انتخاب مناسبی از ترکیب لیپید به نظر میرسد عامل مهمی در به دست آوردن ثبات پراکندگی اتوزوم4 به همراه خصوصیت مناسب داروئی و درمانی آن باشد. در مورد لیپوزوم ها پس از ذخیره سازی بسیاری از تغییرات مختلف می تواند رخ دهد.
• لیپوزوم ها تمایل دارند باهم جوش خورده و وزیکول های بزرگتری را تشکیل دهند و این، هم جوشی لیپوزوم ها در ذخیره سازی آنها یک مشکل مهم محسوب می شود که باعث نشت دارو از وزیکول می گردد.
• فقدان دافعه ی الکترواستاتیک به احتمال زیاد علت تجمع5 لیپوزوم های خنثی می باشد، ولی در مورد اتوزوم ها، اتانول باعث به وجود آمدن بار منفی وافزایش ثبات پراکندگی6 و جلوگیری از انباشتگی7 سیستم شده، درنتیجه ممکن است منجر به کاهش اندازه وزیکول گردد.
• افزایش غلظت اتانول از15 تا%45 به علت افزایش سیالیت غشا وزیکول راندمان به دام انداختن8 را افزایش می دهد.
• افزایش بیشتر در غلظت اتانول بالاتر از%45 احتمالا باعث نشت پذیری غشاء وزیکول می گردد، بنابراین راندمان به دام انداختن کاهش یافته و اتوزوم ها ناپایدار می گردند.
• فسفولیپیدهایی که حاوی اسیدهای چرب غیر اشباع هستند متحمل واکنش های اکسیداتیو (oxidative reactions) شده و محصولات واکنش باعث تغییرات نفوذپذیری اتوزوم دولایه ای می گردند.
• با افزودن آنتی اکسیدان ها نظیر α-توکوفرول (-tocopherol α) و با حفاظت چربی آماده شده از نور می توان تخریب اکسیداتیو چربی ها را به حداقل رسانید [2].

8- مطالعات مختلف مربوط به استفاده از اتوزومها به عنوان یک سیستم حامل
مطالعات مختلف با استفاده از فرمولاسیون اتوزومی نفوذپذیری پوستی بهتر داروها را نشان داده است. استفاده از اتوزوم ها به عنوان سیستم حامل برای دارورسانی سیستمیک و موضعی در جدول زیر به صورت خلاصه آورده شده است.
ردیف دارو هدف از دارورسانی اتوزومی کاربرد
1   Azelaic acid(آزلائیک اسید) بهبود رهش پایدار درمان آکنه (جوش صورت وپوست)
2 DNA بیان داخل سلولهای پوست درمان اختلالات ژنتیکی
3  Diclofenac(دیکلوفناک) به طور انتخابی هدف قرار دادن سلولها ضد التهاب غیر استروئیدی
4 Erythromycin(اریترومایسین) جذب بهتر سلولی آنتی میکروب
5 Zidovudine (زیدوودین) جذب بهتر سلولی ضد ویروسHIV
6 Bacitracin (باسیتراسین) جذب بهتر سلولی آنتی باکتری
7  Insulin (انسولین) ممانعت ازتجزیه معدی-روده ای درمان دیابت
8 Trihexyphenidyl Hydrochloride(تری هگزی فنیدیل هیدروکلراید) 4.5بار موثرتر از لیپوزوم درمان بیماری پارکینسون
9 Cannabidol (کانابیدول) به علت فراهمی زیستی پایین درمان روماتوئید
10 Acyclovir (آسیکلوویر) به علت نفوذ ضعیف پوستی درمان هرپس لبی
11 Enalaprilmaleate(انالاپریل مالئات) فراهمی زیستی پایین عوارض جانبی عمده دراستفاده خوراکی درمان افزایش فشار خون
12 Minoxidil (ماینوکسیدیل) هدف قرار دادن پیلوسباسئوس
افزایش تجمع در پوست		 درمان طاسی
13 Ammonium glycyrrhizinate(آمونیوم گلیسریزینات) به علت نفوذ ضعیف پوستی
فراهمی زیستی پایین		 درمان التهاب مبتنی بر بیماریهای پوستی
14 Fluconazole (فلوکونازول) به علت نفوذ ضعیف پوستی درمان کاندیدیازیس (candidiasis)
15 Methotrexate(متوترکسات) به علت نفوذ ضعیف پوستی درمان پسوریازیس(psoriasis)
16 Salbutamol(سالبوتامول) تسهیل دارورسانی از راه پوست ضد آسم
17 پروتئین وپپتیدها مولکولهای درشت غلبه برمشکلات مرتبط با دارو رسانی دهانی

بحث ونتیجه گیری
ابداع اتوزوم ها فضای جدیدی را در تحقیق روش وزیکولی به منظور دارورسانی پوستی آغاز کرده است، این وزیکول ها به صورت قابل توجهی بر لایه ی اپیدرم پوست که به عنوان فاکتور اصلی محدود کننده ی نفوذ داروئی میباشد فائق می آیند در نتیجه می توانند داروها را درلایه های عمیق تر پوست و درنهایت گردش خون سیستمیک توزیع کنند. اتوزوم ها فرصت مناسبی را جهت دارورسانی مولکولهای درشت مثل پپتیدها و پروتئین ها فراهم می کنند و چون به فرم نیمه جامد (ژل یا کرم) تهیه می شوند به راحتی توسط بیماران پذیرفته می شوند. این مولکولها کاربردهای مختلفی در حیطه ی داروسازی، دامپزشکی و لوازم آرایشی فراهم می کنند.

منابـــع و مراجــــع

1.AKILADEVI,D., BASAK,S. " ETHOSOMES A NONINVASIVE APPROACH FOR TRANSDERMAL DRUG DELIVERY", International Journal of CURRENT PHARMACEUTICAL RESEARCH, Vol.2, pp.1-4,) 2010.(

2.Nandure,H.P., Puranik,P., Giram,P., Lone,V. " Ethosome: A Novel Drug Carrier", International Journal of Pharmaceutical Research &Allied Sciences,Vol.2, pp. 18-30, (2013).

3.Parashar,T., Soniya., Sachan,R., Singh,V., Singh,G., Tyagi,S., Patel,Gh., Gupta,A. " ETHOSOMES: A RECENT VESICLE OF TRANSDERMAL DRUG DELIVERY SYSTEM", International Journal of Research and Development in Pharmacy and Life Sciences,Vol.2, No.2, pp. 285-292, ( 2013).

4.Pratima,N.A., Shailee,T. " Ethosomes: A Novel Tool for Transdermal Drug Delivery", International Journal of Research in Pharmacy and Science,Vol.2, pp. 1-20, ( 2012).

5.. Jain,S., Mishra,D., Kuksal,A., Tiwary,A.K., Jain,N.K. " Vesicular Approach for Drug Delivery into or Across the Skin: Current Status and Future Prospects", Pharmacy Online,Vol.1, pp.1-32, (2006).