برترین کاربران هفتگی این مقاله

از ۱۳۹۷/۰۸/۲۶ تا ۱۳۹۷/۰۹/۰۲

هیچ کاربری در این بازه زمانی وجود ندارد

آمار مقاله
  • بازدید کل ۵۱,۳۹۷
  • بازدید این ماه ۵۳۵
  • بازدید امروز ۷
آمار آزمون مقاله
  • کل شرکت کنندگان ۱۶۳
  • قبول شدگان ۱۲۰
  • شرکت کنندگان یکتا ۷۷
  • میانگین درصد شرکت کنندگان ۶۹
واژه نامه فناوری نانو

نانو

nano

پيشوندي به معناي يک بيليونم يا (000،000،000،1/1). در متون فناوري‌نانو، معمولا براي مشخص کردن يک واحد اندازه‌گيري برابر با 10 به توان منفي 9 متر استفاده مي‌شود.

سطح مقاله

پیشرفته 1

نویسندگان
کلمات کلیدی
امتیاز کاربران

دارورسانی به سرطان بر مبنای نانو (2): انواع نانوذرات مورد استفاده

هنوز هم سرطان یکی از چالش برانگیزترین بیماری ها محسوب می‏شود.با گسترش دانش پیرامون این بیماری پیشرفت های زیادی نیز برای درمان آن صورت پذیرفته است. با وجود این، اثرات سمی داروهای شیمی‏ درمانی همچنان یکی از معضلات درمان به شمار می آید زیرا این داروها غالبا به‏طور غیراختصاصی عمل می‏کنند. در طول دو دهه‏ی گذشته سیستم‏های دارورسانی نوینی ابداع شده اند که تا حدودی توانسته‏اند مشکلات مربوط به شیمی ‏درمانی را مرتفع نمایند. از جمله این سیستم‏ها نانوذرات حاوی ترکیبات آلی و معدنی هستند. برخی از این سیستم‏ها هم اکنون راه خود را به بازار دارویی باز نموده اند و بسیاری دیگر مراحل پیش‏ بالینی خود را می گذرانند. بسیاری از نانوذرات جدید معضل مقاومت سلولی به دارو را نیز برطرف نموده اند و عرصه ی جدیدی را در درمان سرطان فراهم کرده اند.


1- مقدمه
در حال حاضر عامل محدودکننده در شیمی درمانی سرطان، عدم انتخابی بودن داروهادر مقابل سلول های سرطانی است [1]. به علاوه اغلب داروهای ضدسرطان شاخص درمانی (therapeutic index) کوچکی دارند که همین موضوع موجب بروز عوارض جانبی سمی داروها می شود. در طول شیمی درمانی برخی از سلول ها به درمان مقاوم می شوند که برای رفع این مشکل یا دوز دارو را در حین درمان افزایش می دهند و یا از چند دارو به طور هم زمان استفاده می‏گردد.اما با این تدابیر سمیت دارو نیز بیشتر می‏شود. برای کم کردن این عوارض و بهبود داروهای موجود، انواع سیستم‏های دارورسانی توسعه یافته اند که شامل کانژوگه های محلول دارو-پلیمر، میسل های پلیمری، نانوذرات، لیپوزوم ها و میکروذرات هستند. در این میان نانوذرات بیشتر مورد توجه قرار گرفته اند زیرا روش تولید آسان تری دارند و از طریق پلیمرهای زیست سازگار هم قابل تهیه هستند. با توجه به آنکه عروق اطراف بافت توموری نفوذپذیری بیشتری نسبت به عروق بافت های معمول دارند و نیز به دلیل سرعت رشد بالاتر نیازمند اکسیژن و مواد غذایی بیشتری هستند، در نتیجه امکان جذب دارویی بهتری دارند که به این پدیده نفوذ و ماندگاری افزایش یافته (enhanced permeability and retention=EPR)گویند [2و1].

[#1#]
چند رسانه ای 1: دارورسانی به بافت تومور و EPR

2- انواع نانوذرات
نانوذرات استفاده شده برای انتقال دارو شامل انواع ساختارها با اندازه، شکل و مواد مختلف هستند که هرکدام ظرفیت بارگیری دارو، آزادسازی، هدفگیری سلولی و پایداری متفاوت دارند [3].

1-2- درختسان ها(Dendrimers)
درختسان ها معمولا ساختارهایی سه بعدی شبیه به درخت با مولکولی مرکزی هستند(شکل 1). شاخه ها می توانند توسط پلیمریزه کردن مولکول مرکزی یا توسط سنتز به بخش مرکزی افزوده شوند. شاخه ها محدودیت اندازه دارند تا درنهایت شکلی دایره ای با اندازه ی کوچک اما وزن زیاد ایجاد کنند[4-2]. مولکول دارویی می تواند به گروه های عاملی روی سطح درختسان متصل شود و یا در بین شاخه های آنقرار گیرد. درختسان ها می توانند هم مولکول های آب‏دوست و هم آب‏گریز را در خود جای دهند. معمولا مرکز آب‏گریز حفره ای دارد که می تواند داروی آب‏گریز را در خود جای دهد.گرچه درختسان ها چندان مورد توجه نیستند اما تحقیقاتی درباره ی بارگیری برخی داروهای آب‏گریز مثل متوترکسات در داخل درختسان انجام گرفته است (جدول 1) [2].

filereader.php?p1=main_83f1535f99ab0bf4e

filereader.php?p1=main_c4ca4238a0b923820

شکل 1- ساختار درختسان [2]



2-2- نانوسفرها(Nanospheres)
این نانوذرات ساختارهایی کروی ماتریکسی هستند که در آنها دارو در تمام قسمت ها پراکنده شده است (شکل 2). سطح این ساختارها می تواند توسط افزودن پلیمرها یا مواد زیستی مثل لیگاندها (ligands) یا آنتی بادی ها تغییر کند تا برای دارورسانی هدفمند قابل استفاده باشند.


filereader.php?p1=main_c81e728d9d4c2f636
شکل 2- ساختار یک نانوسفر [2]



3-2- نانوکپسول ها(Nanocapsules)
این ساختارها سیستم‏هایی کروی هستند که در مرکز خالی آنهادارو قرار می گیرد. مرکز، که محیطی روغنی یا مایی است، توسط پوششی پلیمری پوشانیده می‏شود (شکل 3). بر روی این پلیمرها می توان لیگاند یا آنتی بادی قرار داد و به صورت هدفمند دارورسانی را انجام داد. ترکیبات در مرکز این ساختار می توانند به صورت جامد، مایع یا گاز باشند [2].


filereader.php?p1=main_eccbc87e4b5ce2fe2
شکل 3- ساختار یک نانوکپسول [3]



4-2- لیپوزوم ها (Liposomes)
این ساختارها وزیکول هایی (vesicles) بسته هستند که از لایه های لیپیدی دوگانه دوست تشکیل شده اند و بسته به تعداد لایه های لیپیدی به دو گروه تک لایه و چندلایه تقسیم می شوند. سیستم‏های تک لایه مرکزی مایی دارند و توانایی بارگیری داروهای محلول در آب را دارا می باشند در حالیکه ساختارهای چندلایه داروهای محلول در چربی را بارگیری می‏کنند [5-2].

دارورسانی هدفمند توسط لیپوزوم ها نیز امکان پذیر است یعنی بر سطح این ساختارها نیز می-توان لیگاند یا آنتی بادی متصل نمود.
برای ساخت این ذرات غالبا از انرژی بیرونی مثل انرژی فراصوت، هموژنایز کردن، به هم زدن یا گرم کردن استفاده می‏شود.

فرمولاسیون های فعلی از لیپوزوم ها در بازار دارویی دنیا
Doxil، DaunoXome®، DepoCyt® وONCO-TCSهستند که به ترتیب داروهای دوکسوروبیسین، داناروبیسین، سیتارابین و وینکریستین را بارگیری نموده اند [3و2].

بارگیری دارو در لیپوزوم به دو صورت قابل انجام است:
اول آنکه دارو در محلول آبی حل شود و سپس به فاز لیپیدی افزوده گردد. با این فرآیند لیپوزوم های چندلایه حاصل می‏شوند.
دوم آنکه ابتدا لیپوزوم های تک لایه ساخته شوند و سپس در محلول آبی دارو وارد گردند. در این حالت دارو به طور غیر فعال از خلال لیپوزوم عبور می کند تا حفره ها اشباع شوند. سپس داروی بارگیری نشده توسط دیالیز، ستون کروماتوگرافی و یا سانتریفیوژ از لیپوزوم ها جدا می‏شود [3]. لیپوزوم ها با توجه به ساختاری که دارند می توانند داروهای محلول در آب را در قسمت آب‏دوست خود و داروهای آب گریز را در بخش چربی دوست خود بارگیری نمایند. با این کار می توان هم زمان دو یا چند دارو را در لیپوزوم بارگیری نمود و در درمان های چند دارویی بکار برد. به دلیل همین ویژگی است که لیپوزوم ها بیشترین استفاده را در ساخت نانوذرات دارند (شکل 4) [3]. جدول2نیز برخی تحقیقات و مراحل بالینیرا که با کمک لیپوزوم ها انجام گرفته است نشان می دهد.


filereader.php?p1=main_a87ff679a2f3e71d9

شکل 4- ساختار یک لیپوزوم که دو داروی آب دوست و چربی دوست را همزمان بارگیری کرده است [3]


filereader.php?p1=main_0f826a89cf68c399c



5-2- میسل ها(Micelles)
میسل ها ساختارهایی کروی یا گویچه ای هستند که از دو قسمت آب‏گریز در مرکز و آب‏دوست در اطراف تشکیل می شوند.این ساختارها برای انتقال داروهای آب‏گریز مناسب هستند زیرا دارو در قسمت مرکزی که خود نیز آب‏گریز استقرار می گیرد [4و2].نوعی از میسل ها نانوذرات میسلی پلیمری هستند که پیشرفت های زیادی را در دارورسانی به تومورها ایجاد نموده اند.

1-5-2- میسل های پلیمری
تعداد بسیار زیادی از پلیمرهایی که توسط Food and Drug Administration) FDA) تایید شده اند برای ساخت نانوذرات پلیمری استفاده می‏شوند. این ساختارها در مقایسه با لیپوزوم ها پایدارتر هستند و دامنه اندازه ی کوچکتری دارند. آزادسازی دارو توسط این ذرات نیز قابل کنترل تر است. در ساخت نانوذرات اغلب از پلیمرهای دوگانه دوست استفاده می‏شود. برای بارگیری دارو در این ذرات نیز می توان از روش های زیر استفاده نمود:

1- دارومی تواند در هنگام ساخت نانوذرات وارد آنها شود. برای مثال با کمک تکنیک نانورسوب (nanoprecipitation) از یک حلال قابل امتزاج با آب مثل استونیتریل برای انحلال داروهای آب گریز و کوپلیمر (copolymer)دوگانه دوست استفاده می‏شود. این محلول سپس با آب مخلوط می شود و با اختلاط حلال با آب و تبخیر آن نانوذرات ایجاد می گردند.

2- در روشی دیگر می توان ابتدا بین دارو و پلیمر اتصال شیمیایی برقرار کرد و سپس از این پلیمر کانژوگه در ساخت نانوذره استفاده نمود [6].
هم چنین می توان با بهینه سازی سطحی پلیمرها از آنها به منظور هدف درمانی نیز بهره برد. میسل ها با توجه به طبیعت دوگانه دوستی که دارند یکی از گزینه های مناسب برای بارگیری چندگانه ی داروها نیز به حساب می آیند [3]. جدول 3 برخی از پلیمرهای بکار رفته در ساخت نانوذرات و نوع میزبانی را که آزمایش ها در آنانجام شده است، نشان می دهد.

filereader.php?p1=main_0b8854ad38f0a6c65



2-5-2- میسل های شبه کرم (Worm-like micelles)
این ساختارها، میسل های پلیمری سیلندری هستند که به عنوان دسته ی جدیدی از حامل ها استفاده می‏شوند. این میسل ها باآنکه طولی در حد میکرومتردارند اما مانند کرم می توانند از خلال سوراخ های ریز عبور کنند. با بارگیری دارو در داخل این ساختارها و تغییر سطحی، از آنها در دارورسانی به تومورها استفاده شده است. داروهای چربی دوست نیز توانایی ورود به میسل های شبه کرم را دارند.

6-2-  فولرن ها و نانولوله ها (Fullerenes and nanotubes)
این ساختارها، مولکول هایی از جنس کربن و به شکل کره ای توخالی یا لوله ای هستند (شکل 5). فولرن های کروی با نام Bucky ball هم شناخته می‏شوند که شبیه به یک توپ فوتبال می باشند. نانولوله های کربنی همان فولرن های سیلندری اند و می توانند یک لایه یا چندلایه باشند. دارو در داخل این ساختارها قرار می گیرد و می توان آنتی بادی یا لیگاند بر سطح آنها قرار داد[7و2].


filereader.php?p1=main_e4da3b7fbbce2345d
شکل 5- فولرن و نانولوله [2]



7-2- پلیمرزوم ها(Polymersomes)
پلیمرزوم ها ساختارهایی شبیه به لیپوزوم ها هستند با این تفاوت که از پلیمرها/پپتیدهای دوگانه دوست تشکیل شده اند و به شکل ساختارهای گویچه ای وجود دارند (شکل 6). این ساختارها نسبت به لیپوزوم پایدارتر ومنعطف تر هستند.هنگامی که کوپلیمر هیدراته می‏شود پلیمرزوم ها به طور خود بخود تشکیل می‏گردند. هرچه ضخامت کوپلیمر بیشتر باشد، ماندگاری دارو در بدن نیز بیشتر می‏شود[6و4].

filereader.php?p1=main_1679091c5a880faf6
شکل 6- مقایسه ی ساختار پلیمرزوم و لیپوزوم [4]



3-اصلاح سطحی(Surface modification)
با تجویز وریدی،ماکروفاژها سریعا نانوذرات چربی دوست را از جریان خون پاک کرده و به کبد یا طحال می برند.اگر هدف درمان کبد باشد این نکته یک مزیت به حساب می آید اما اگر هدف دارورسانی به سایر نواحی است، باید بر این اثر ماکروفاژها غلبه نمود. به علاوه یکی از معضلات دارورسانی، اتصال داروها به پروتئین های داخل خون است که موجب کاهش میزان داروی آزاد موجود در خون و در نتیجه کاهش مقدار داروی قابل دسترس برای بافت سرطانی می شود. برای رفع این مشکلات، دسته ای از حامل های بهینه شده به نام حامل های مخفی (stealth carriers)ساخته شده اند [7و6و3-1]. پلیمرهای آب‏دوست مثل پلی اتیلن گلیکول (
PEG=poly ethylene glycol)، پلی ساکاریدها، پلاگزامین ها (poloxamines)و پلاگزومرها(poloxamers) به عنوان اصلاح کننده های سطحی در این ساختارها به کار می روند.این ترکیبات می توانند توسط پیوند شیمیایی، مخلوط شدن با سایر اجزا در هنگام ساخت نانوذرات و یا جذب سطحی وارد ساختار کلی ذره شوند.با حضور این ترکیبات،ابری از زنجیره های خنثی و آب‏دوست در سطح ذره قرار می گیرد و همین امر موجب حفاظت از نانوذره در برابر پروتئین ها و ماکروفاژها می‏شود. این نانوذرات نیمه عمر طولانی تری داشته و باعث رهاسازی طولانی مدت دارو در بدن می‏شوند[3و2].

4- نانوذرات هدفمند
همان گونه که در قسمت های قبل نیز ذکر شد، با قرارگیری لیگاندهای خاص بر روی سطح نانوذرات می توان آنها را برای اتصال به گیرنده های خاص سلولی و در نتیجه دارورسانی هدفمند به سلولی ویژه مورد استفاده قرار داد. یک نمونه از دارورسانی هدفمند، قرارگیری آنتی بادی بر سطح نانوذره برای اتصال به آنتی ژن خاص در سطح تومور است که به طور شماتیک در شکل 7 نشان داده شده است. در کل هدف از بهینه سازی سطحی نانوذرات و هدفمندسازی آنها افزایش احتمال دارورسانی به سلول های تومور و کاهش عوارض جانبی ناشی از داروها است.

filereader.php?p1=main_8f14e45fceea167a5

شکل 7- اتصال آنتی بادی موجود در سطح نانوذره به آنتی ژنی خاص بر سطح تومور [1]


یک روش تحقیقاتی دیگر برای دارورسانی هدفمند به بافت تومور استفاده از نانوذرات مغناطیسی است. در این روش ابتدا نانوذرات حاوی ماده ی فعال مغناطیسی مثل Fe3O4 ساخته می‏شوند و سپس توسط یک الکترومغناطیس خارجی به بافت مورد نظر هدایت می‏گردند. به این ذرات نانوذرات غیر آلی(inorganic nanoparticles) نیز می گویند [8و4].با این کار دارو دقیقا در خود بافت مورد نظر قرار می گیرد. این ساختارها اغلب به تنهایی کاربردی ندارند و همراه با سایر ساختارها مانند پلیمرها استفاده می‏شوند. اگر لیگاند خاصی به این ذرات اتصال یابد می توان از آنها برای دارورسانی هدفمند نیز استفاده نمود. البته این نوع از نانوذرات در تومورهای سطحی حیوانات آزمایش شده اند و گاه به علت دوز بالای داروی رسیده به سلول های مورد نظر، باعث تخریب آنها گردیده اند [7].

filereader.php?p1=main_c9f0f895fb98ab915
شکل 8- نانوذرات آهن به همراه یک پلیمر برای دارورسانی هدفمند [8]


5- محصولات تجاری شده
جدول زیر داروهای موجود در بازار دارویی را که به¬طور کلی در آنها از نانوذرات به عنوان حامل استفاده شده است، نشان می دهد:

filereader.php?p1=main_1051527638b9da6fe



6- نکات قابل توجه در ساخت نانوذرات
یکی از مزیت های نانوذرات بارگیری همزمان چند دارو در ساختار آنهاست. اما در هنگام قرارگیری آنها در کنار هم توجه به فارماکوکینتیک آزادسازی تک تک داروها در بدن وتداخلات متقابل دارو–دارو و دارو-پلیمرضروری است.
قابلیت ساخت و صنعتی شدن یکی دیگر از نکات مهم در ساخت نانوذرات است. اگر فرآیند ساخت طولانی و پیچیده باشد علاوه بر اینکه از نظر اقتصادی مقرون به صرفه نیست، احتمال تغییرات دارو و تفاوت محصولات حاصل را نیز افزایش می دهد.
در انتخاب داروهای همراه نیز باید به ترتیب آزادسازی هرکدام دقت شود. به طور مثال در تحقیقی نشان داده شد که اگر داروی ایبندرونات قبل از تاموکسیفن آزاد شود نابودی تومور بهتر از زمانی است که دو دارو همزمان آزاد شوند یا اینکه تاموکسیفن زودتر آزاد شود. برای رسیدن به این نکات باید بر روی فرمولاسیون های دارویی بهینه سازی و تحقیقات زیادی صورت پذیرد [3].

7-بحث و نتیجه گیری
با توجه به مزایای زیادنانوساختارها مانند توانایی حمل چند دارو به طور همزمان و کاهش سمیت با هدف درمانی به سلول سرطانی، این ساختارها توانسته اند توجه بسیاری از محققان را به خود جلب نمایند. به علاوه انواع مختلفی از حامل ها برای ساخت نانوذرات قابل استفاده هستند که بسیاری توسط FDA هم تایید شده اند. برای تهیه ی این ساختارها نیز تنوع روش زیادی وجود دارد. در نتیجه ی این ویژگی ها نانوفناوری پتانسیل زیادی برای درمان سرطان ایجاد کرده است که می تواند از آزمایشگاه تحقیقاتی به سمت بالین بیمار حرکت کند.



منابـــع و مراجــــع

Benita, S. ‟MicroencapsulationMethods and Industrial Applications”, 2nd Edition, USA: CRC Press, (2006).

Haley, B., Frenkel, E. ‟Nanoparticles for Drug Delivery in Cancer Treatment”, Urologic Oncology: Seminars and Original Investigations, Vol. 26, pp. 57–64, (2008).

Hu, C.M. J.,Aryal, S., Zhang, L. ‟Nanoparticle-assisted Combination Therapiesfor Effective Cancer Treatment”,Therapeutic Delivery, Vol.1, pp. 323–334, (2010).

Korting, M. S.‟Drug Delivery”,Berlin:Springer-Verlag, (2010).

Thassu, D., Deleers, M., Pathak, Y. ‟NanoparticulateDrug Delivery Systems”, USA: Informa Healthcare Inc, (2007).

Gogotsi, Y.‟Nanomaterials Handbook”, USA:CRC Press, (2006).

Banerjee, D., Sengupta S. ‟Progress in Molecular Biology and Translational Science”, USA: Elsevier Inc,(2011).

Vlerken, L.E., Amiji, M. M.‟Multi-functional Polymeric Nanoparticles for Tumour-targeted Drug Delivery”,Expert Opinion in Drug Delivery, Vol. 3, pp. 205-216, (2006).

نظرات و سوالات

نظرات

7 -2

سمیه خضریان - ‏۱۳۹۴/۰۳/۳۱

بسیار عالی بود. ولی به نظر من با اضافه کردن روش nanoprecipitation کاملتر می شود.