برترین کاربران هفتگی این مقاله

از ۱۳۹۷/۰۳/۲۶ تا ۱۳۹۷/۰۴/۰۱

هیچ کاربری در این بازه زمانی وجود ندارد

آمار مقاله
  • بازدید کل ۲۷,۵۵۷
  • بازدید این ماه ۱۸۷
  • بازدید امروز ۱
آمار آزمون مقاله
  • کل شرکت کنندگان ۱۲۶
  • قبول شدگان ۸۷
  • شرکت کنندگان یکتا ۵۷
  • میانگین درصد شرکت کنندگان ۶۷
واژه نامه فناوری نانو

نانو

nano

پيشوندي به معناي يک بيليونم يا (000،000،000،1/1). در متون فناوري‌نانو، معمولا براي مشخص کردن يک واحد اندازه‌گيري برابر با 10 به توان منفي 9 متر استفاده مي‌شود.

سطح مقاله

پیشرفته 1

نویسندگان
کلمات کلیدی
امتیاز کاربران

نانوذرات مزومتخلخل سیلیکا : ابزارهای رهاسازی کنترل شده دارو

در این مقاله به معرفی ساختارهای نرم انتقال دارو و معایب آنها و در مقابل به معرفی سلیکا وکاربردهای آن به عنوان حامل های ویژه انتقال دارو و نانوذرات سیلیکای مزومتخلخل(silica nanoparticle (MSN) mesoporous)، می پردازیم. در ادامه به مواردی همچون منافع استفاده و مقایسه MSN با موارد مشابه، مورفولوژی MSN ، نحوه جذب و روشهای عامل دار کردن آنها اشاره کرده و در نهایت به بیان مفهوم"درپوش" و دارورسانی هدفمند می پردازیم.



١- مقدمه:
در دهه های اخیر، پیشرفت های مهم در ساخت دارو برای انوعی از بیماری ها، موجب پیشرفت در فهم خواص فیزیکوشیمیایی مولکول های دارو و پیشرفت درتشخیص مکانیسم های جذب سلولی که به استراتژی های درمانی وسیع و موثری منجر می شود، شده است. اما در بعضی موارد همچون شیمی درمانی برای بیماری سرطان، در ابتدا شیوه های درمانی رایج بر استفاده از داروهای سمی سنتی که اثرات جانبی نامطلوب و اثرات مطلوب محدودی داشتند، متکی بود. بسیاری از این مشکلات ناشی از عدم وجود هدف مشخص در داروهای ضد توموری رایج است به طوری که دارو در سیستم گردش خون وارد شده و همه سلول های سالم و بیمار را درگیر می‌کند. برای غلبه بر این مشکل، سیستم دارورسانی هدفمند طراحی شده است که قابلیت حمل دوزهای موثری از دارو به سلول های بافت هدف رادار است. موفقیت این دستاورد به توانایی در ساخت حامل های زیست سازگار بستگی دارد که اجازه بارگیری زیاد مولکول های دارو بدون رهاسازی زود هنگام محموله بارگیری شده قبل از رسیدن به مقصد، را می دهد. چند ویژگی موادی که می توانند به عنوان سیستم های انتقال دارو به کار روند:
١- مواد حامل بایستی زیست سازگار باشند.
٢- توانایی بارگیری زیاد و کپسوله کردن مولکول های دارویی مد نظر راداشته باشند.
٣- رها سازی قبل از موقع نداشته باشند و امکان ترشح و نشت مولکول های دارویی از آنها وجود نداشته باشد.
٤- توانایی هدایت به سمت نوع خاصی ازسلول ها، بافت یا ناحیه ای مشخص را داشته باشند.
٥- مولکولهای دارو را کنترل شده و با سرعتی مناسب آزادکنند تا به غلظت موضعی موثر برسند.
در نگاه اول یافتن ماده ای که قابلیت بالایی در جذب دارو داشته و قادر به آزادسازی آن در هنگام رسیدن به ناحیه، بافت یا سلول مورد نظرباشد، غیر ممکن به نظر می رسد. برای بررسی، تعداد ٢٢ موقعیت و تعدادی ماده زیست تخریب پذیر همچون نانوذرات پلیمری، دندریمرها و لیپوزوم ها، به عنوان سیستم های تحویل داروی هوشمند که داروها را در محیط آبی به صورت کنترل شده و بر اثر تخریب ساختار حامل ازطریق عوامل مختلف شیمیایی مثل pH و موقعیت های فیزیولوژی، آزاد می کنند، انتخاب شدند. در حالی که تعدادی از سیستم های انتقال دارو موجود، از این دستاورد تبعیت می کنند، امکان صفر بودن آزادسازی پیش از موعد داروها در اینچنین مواد نرم و ناپایداری سخت است. در بسیاری از حالات ماتریکس دارویی گیر افتاده به محض قرار گرفتن سیستم در آب، از حامل های زیست تخریب پذیر به بیرون نشت می کنند.
مسئله رها سازی قبل از موقع نه تنها کاربرد سیستم های انتقال داروی زیست تخریب پذیر را برای درمان موثر سرطان محدود می کند، بلکه چالشی بزرگ برای تحویل پروتئین ها و داروهای پایه نوکلوئیدی از طریق دهان به ناحیه انتخابی، محسوب می شود. در صورتی که حامل ها نتوانند حفاظت موثری داشته باشند محموله های گرانبهای دارویی یا تغذیه ای، آنزیم ها، DNA و RNA، در محیط به شدت اسیدی معده تخریب خواهند شد. پس عدم ترشح دارو یا تخریب حامل دارو تا زمان رسیدن به مقصد و آزادسازی مطمئن دارو با غلظت موضعی زیاد در بافت هدف، بسیار حیاتی است.
با توجه به اهمیت موضوع، تحقیقات اخیر بر توسعه سیستم های تحویل دارویی پایدار به لحاظ ساختاری متمرکز شد که بدون مشکل آزادسازی زود هنگام قادر به تحویل مقادیر نسبتا زیاد دارو به بافت های هدف یا حتی اندامکهای درون سلولی، هستند. از میان تعداد زیادی از مواد پایدار به لحاظ ساختاری که برای دارورسانی در نظر گرفته شده اند، ماده سیلیکا با ساختار و خصوصیات سطحی مشخص، به عنوان ترکیب زیست سازگار شناخته شده است. سیلیکا نانوذره ای معدنی است که اغلب در موارد بیولوژیکی استفاده می شود. برای کنترل فرایند آزادسازی، سیلیکا قادر به ذخیره و آزادسازی تدریجی داروهایی مثل آنتی بیوتیک ها است. به علاوه سیلیکا برای افزایش زیست سازگاری برخی از سیستم های تحویل دارو مثل نانوذرات مغناطیسی، بیوپلیمرها و مایسل ها مورد استفاده قرار می گیرد.

٢- نانو ذرات مزو متخلخل
مزوپورهای سلیکا به عنوان موادی طبیعی یا ساخته شده واجد بافتی متخلخل یکنواخت در ابعادی در حدود10-2 نانومتر هستند و آرایشهای آنها هگزاگنال، لایه ای و ساختار داربستی است. شکل 1 نشاندهنده شماتیک مکانیسم مدل مایع- کریستال، است. آرایش هگزاگنالی مایسلهای استوانه ای، در محلول شکل می گیرد و سیلیکاتها ما بین فضای استوانه ها را اشغال می کنند و به این ترتیب ساختار مزومتخلخل به دست می آید.


filereader.php?p1=main_ec6ef230f1828039e

شکل ۱ - مکانسیم سنتز سلیکای مزومتخلخل




٢-١- کنترل مورفولوژی
سیلیکاهای مزومتخلخل، موادی جامد شامل ساختارهای متخلخل لانه زنبوری با صدها کانال خالی (مزومتخلخل) هستند که قابلیت جذب و کپسوله کردن مقادیر نسبتا زیاد مولکول های زیست فعال را دارند. خواص برجسته سیلیکا های مزومتخلخل شامل مساحت سطح زیاد (900m2/g<)، حجم بالای روزنه ( 0.9cm/g<)، اندازه تنظیم شده روزنه ها با توزیع محدود (2 تا 10 نانومتر) و پایداری خوب شیمیایی و گرمایی است که آنها را برای اهداف آزادسازی کنترل شده مناسب کرده است.
از زمان کشف مواد سیلیکای مزومتخلخل در سال ١٩٩٢، از آنها به عنوان کاتالیست، جداساز و حسگر استفاده شده است. علارغم پیشرفت های موجود در استفاده از این مواد، تا دهه ٢٠٠٠ گزارشی راجع به کاربرد این مواد برای آزادسازی کنترل شده و کاربردهای تحویلی، منتشر نشد. یکی از دلایل احتمالی این موضوع نداشتن کنترل بر مورفولوژی بود. روش های سنتی ساخت سیلیکای مزومتخلخل، ذرات و تکه های نامرتب با اشکال و ابعاد مختلف ایجاد می کرد. کنترل خواص انتقال جرم در سطوح نانو اهمیتی اساسی در تحویل دارو و آزادسازی کنترل شده در سیستم های بیولوژیکی دارد، که طبیعت نامرتب سیلیکای مزومتخلخل، چالشی بزرگ برای آن محسوب می شود.

٢-٢- نانوکره های سیلیکای مزومتخلخل (MSN):
سیلیکاهای مزومتخلخل از نظر اندازه ذرات می توانند میکرو یا نانو باشند. میکروکره های سیلیکای مزو متخلخل برای بسیاری از اهداف غیر بیولوژیکی مناسب اند، اما برای کاربردهای بسیار مهم بیوتکنولوژی و بیوپزشکی مناسب نیستند. برای مثال میکرو کره ها عامل مناسبی برای انتقال ژن یا حاملی مناسب برای تحویل درون سلولی دارو نیستند، چون سلول های پستانداران نمی توانند به طور موثر ذرات بزرگ را از طریق اندوسیتوز احاطه کنند. از سوی دیگر میکرو کره ها دارای ابعاد مناسب جهت بلعیده شدن توسط ماکروفاژها هستند و بنابراین در درون بدن با پاسخ های ایمنی شدیدی مواجه می شوند. برای حل این مشکلات، نانو ذرات سیلیکایی مزو متخخل MSN طراحی شدند.
در ادامه به خواص برجسته MSN با کاربری تحویل با آزادسازی کنترل شده، اشاره خواهد شد.
• اندازه مناسب و تنظیم شده ذره: اندازه ذره MSN بین۳۰۰-۵۰ نانومتر قابل تنظیم است که بدون هیچ گونه سمیتی موجب اندوسیتوز آسان توسط سلول های زنده گیاهی و جانوری می شود.
• اسکلت سخت و پایدار: در مقایسه با سایر حامل های پلیمری دارویی، MSN خیلی بیشتر به گرما، pH، استرس های مکانیکی و تخریب های ناشی ازهیدرولیز مقاوم است.
• اندازه تنظیم شده و یک شکل منافذ: توزیع اندازه منافذ MSN بسیار باریک بوده و ابعاد منفذ بین6-2 نانومتر قابل تنظیم است. این ویژگی موجب دقت بیشتر در بارگیری مولکول های مختلف دارویی می شود.
• مساحت سطح بالا و حجم حفره بزرگ: همانطور که قبلا گفته شد مساحت کل سطح (900m2/g<) و حجم منافذ ( 0.9cm/g<)، بسیار بزرگ بوده و بارگیری گسترده مولکول های دارویی را موجب می شود.
• سطوح دو بعدی: MSN ها واجد سطحی درونی (منافذ استوانه ای) و سطح بیرونی(سطح بیرونی ذرات) هستند. این ویژگی موجب عامل دار شدن انتخابی سطوح درونی و یا سطوح بیرونیMSN می شود.
• ساختار بی نظیر منافذ: بسیاری از مواد که در دارورسانی استفاده می شوند، مثل دندریمرها با ساختار شاخه ای متخلخل و لیپوزوم ها با حفره ای بزرگ داری ساختارهای متخلخلی هستند که از درون به هم متصل اند. پوششی کامل برای جلوگیری از ترشح دارو به بیرون لازم است چون مولکولهای کپسوله شده در منافذ می توانند از طریق مجموعه منافذی که از داخل به هم متصل اند و احتمالا برخی از آنها پوشیده نشده اند، ترشح شوند. در مقابل MSN با منافذی شش وجهی لانه زنبوری و استوانه ای مانند که از یک سمت کره به سمت دیگر آن امتداد دارند، می باشد (شکل۲). بین کانال های منافذ مجزا، هیچ گونه تماس داخلی وجود ندارد. این ویژگی از انتشار مواد به بیرون حتی در حالاتی که پوشش گذاری به صورت کامل انجام نگرفته، جلوگیری می کند. یعنی اینکه منافذ مجزای استوانه ای شکل هر یک به طور مستقل به عنوان انباری برای کپسوله کردن و آزادسازی دارو محسوب می شوند.

filereader.php?p1=main_1d665b9b1467944c1
شکل ۲- تصاویر TEM نشاندهنده جهتگیری درMSN (a): جهت های موازی با محور بلند مزوکانال(b): جهت های عمود بر محور بلند مزوکانال



٣- جذب درون سلولی MSN

٣-١- زیست سازگاری MSN
زیست سازگاری MSN با سطح عامل دار شده یا بدون آن با روش های مختلف مورد آزمایش قرار گرفته است. مطالعات بر قابلیت بقا و تکثیر سلول های پستانداران مختلف نشان می دهد که این خواص با درونی شدن MSN در غلظت های زیرμg/ml ١٠٠ در105 سلول و حتی بعد از ٧ سیکل سلولی، تحت تاثیر قرار نمی‌گیرند.

استحکام غشاهای سلولی بعد از جذب MSN حفظ می شود. آنالیزهای میکروسکوپی بعد از جذب MSNها، نشان دهنده مورفولوژی نرمال سلولی هستند، فعالیت های میتوکندری در سطح نرمال باقی می ماند و سرعت رشد سلول هایی که در معرض MSN قرارگرفته اند مشابه با سلول هایی است که فاقد MSN هستند.

٣-٢- مکانیسم جذب سلولی
تکنیکهای متعدد اسپکتروسکوپی مثل فلوسیتومتری، میکروسکوپ الکترونی عبوری ومیکروسکوپ فلوئورسانس کنفوکال، برای مشخص کردن جذب سلولی MSN مورد استفاده قرار گرفته است.

عنوان : آشنایی کلی با میکروسکوپ الکترونی عبوری (TEM)

توضیحات : میکروسکوپ الکترونی عبوری (TEM) ، یکی از ابزارهای شناسایی نانوساختارها محسوب می شود. میکروسکوپ الکترونی عبوری با وضوح بالا، روشی برای مطالعه ی ترکیبات جامد مزومتخلخل و بی شکل است که حضور حفره های مزو و میکرو را در یک ترکیب کامپوزیتی و توزیع و اندازه ی حفره ها را نشان می دهد. TEM دارای توانایی نشان دادن فضای حفره و دیواره نانوراکتورها است. در TEM ، یک پرتوی الکترونی پرانرژی از میان نمونه ای نازک گذشته و اطلاعاتی در مورد ساختار داخلی آن آشکار می کند.

نمایش توضیحات فیلم


چند رسانه ای : آشنایی کلی با میکروسکوپ الکترونی عبوری (TEM)

بررسی ها بر روی سیلیکا نشان می دهد که حتی اگر هیچ گیرنده ای بر سطح سلول وجود نداشته باشد هم، جذبMSN از طریق مسیر اندوسیتوز پوشیده از کلاترین و از طریق پینوسیتوز اتفاق می افتد. همچنین با تزئین سطح خارجیMSN با عوامل مختلف، می توان جذب و فرار MSN از محفظه اندوزومی را کنترل کرد. MSN های یونی با بار سطحی زیاد می توانند از تله های اندوزومی فرارکنند که این پدیده به خاطر فشار اسمزی تولید شده توسط یونهای با دانسیته زیادی است که سطح به شدت باردارشده MSN را احاطه کرده اند.

٤- مفهوم درپوش
هر سیستم دارورسان می بایست شامل مجموعه ای از خواص مطلوب باشد تا موفق به رهاسازی دارو با غلظت مناسب در هدف مورد نظر و در محدوده زمانی مشخص شود. بنابراین MSN های درپوش دار ابداع شدند. این سیستم ها از انواعی از گونه های شیمیایی (مثل نانوذرات، مولکول های آلی یا تجمعات سوپرمولکولی)، به عنوان درپوشی برای تنظیم کپسوله کردن و رهاسازی دارو، بهره می برند (شکل3). این نوع سیستم انتقال دارو با قابلیت رهاسازی بدون ترشح دارو، برای مواردی که مواد بارگیری شده سمی هستند، مثل داروهای ضد سرطان، حائز اهمیت است.
نمونه ای از کاربرد نانوذرات به عنوان درپوش: اخیرا سیستم دارورسان که با احیا کنترل می شود توسعه یافته و اساس آن MSN با درپوشهایی از cadmium sulfide nanoparticles (CdS) است. در این سیستم، CdS به طریق شیمیایی وبا رابط های دی سولفیدی به MSN متصل شده است. به طور آزمایشی، وانکومایسین و ATP به عنوان میهمان انتخاب شدند. قدرت پوششی CdSبا معلق کردن MSN پوشانده شده با CdSدر بافرسالین فسفات تست شد. بعد از گذشت ١٢ساعت از تعلیق در محلول آبی، هیچ گونه نشتی از مولکولهای میهمان از این سیستم مشاهده نشد. در مطالعه آزمایشگاهی دیگر قدرت رهاسازی سیستم CdS–MSN با استفاده از غلظت های مختلف از مواد کاهنده ارزیابی شد. بعد از افزودن عامل کاهنده دی سولفید، سیستم MSN ، ٥٤٪ ازمحموله وانکومایسن و تنها ٢٨٪ از ATP را آزادکرد. این اختلاف در میزان رهاسازی به برهمکنش های مختلف الکتروستاتیک بین MSN عاملدار شده با رابط (که در محیط خنثی دارای بار مثبت است) و مولکولهای وانکومایسین (که در محیط خنثی کاتیونی است) و ATP (که در محیط خنثی آنیونی است) مربوط می‌شود.

٥- رهاسازی کنترل شده دارو
برای به کاربردن سیستم CdS–MSN برای رهاسازی مولکولهای فعال بیولوژیکی به سلول های زنده، رهاسازی کنترل شده داروها مثل وانکومایسین و ناقل های عصب (ATP) به سلولهای زنده مورد بررسی قرارگرفت. از رهاسازی کنترل شده ATP از CdS–MSN استفاده شد تا به طور مصنوعی یک فرایند بیولوژیکی مورد بررسی قرارگیرد. نمونه آن بهبود در افزایش کلسیم درون سلولی در آستروسیت ها است که درآن ATP نشان دهنده گیرنده ای واسطه ای در این افزایش است. لذا ATP بارگیری شده در سیستم CdS–MSN به همراه ماده ای فلئورسنت به محیط کشت آستروسیت اضافه و سپس ماده ای درپوش زدا به نام مرکاپتواتانول افزوده شد. بعد از اضافه کردن درپوش زدا افزایش قابل توجهی در میزان یون کلسیم در آستروسیت مشاهده شد.
والت-رگی و همکارانش با استفاده از استراتژی های مختلف در رهاسازی کنترل شده دارو، موفق به رهاسازی داروهای ایبوپروفن، اریترومایسین و آلندرونات شدند. اخیرا تامانوئی و همکارانش موفق به رهاسازی camptothecin (CPT), از MSN شدند وبا استفاده از میکروسکوپ فلئورسانس کونفکال رها سازی CPT درون رده های مختلف سلول های سرطانی را تاییدکردند. علاوه بر این آنها توانستند ممانعت از رشد و مرگ سلولها را پس از تحویل CPT به سلولهای سرطانی مشاهده کنند. تحویل درون سلولی پپتیدها و پروتئین ها نیز برای اهداف درمانی استفاده می‌شود. از MSN با منفذهای گسترش یافته برای تحویل پروتئین غشائی غیرقابل نفوذ (سیتوکورومC) به سلولهای سرطانی هلا استفاده شد و دیده شد که نه تنها داروهای کوچک بلکه ماکرومولکولها نیز می‌توانند با سیستم های پایه MSN تحویل داده شوند. از طرف دیگر، ژن درمانی هم در پزشکی به دلیل فراهم کردن فرصت های بزرگ برای درمان بیماریها، التهاب ها وسرطان مورد توجه بسیار قرار گرفته است. یکی از نقطه ضعف های این تکنیک عدم وجود سیستم سالم و موثر برای تحویل ژنهای درمانی به بافت یا اندامی خاص است. استفاده از سیستم G2-PAMAM –MSN می تواند ناقلDNA پلاسمید را در مقابل آسیب های آنزیمی حفظ کند.


filereader.php?p1=main_7bc3ca68769437ce9
شکل۳- MSN حامل مولکولهای میهمان و درپوش( کنترل کننده های ورود و خروج)(الف) و شمای تعدادی MSNs با عاملهای سطحی (درپوش)، برای رهایش کنترل شده درون سلولی مولکولهای حمل شده و تحویل درون سلولی آنها(ب). 



٦- بحث و نتیجه گیری
در این مقاله برخی از یافته ها در رابطه با استفاده از نانوذرات سلیکای مزومتخلخل به عنوان عاملی برای تحویل دارو با رهاسازی کنترل شده درون سلولی مطرح شد. مکانیسم انتقال داروتوسط MSN های ساده و عامل دار شده و همچنین پیشرفت های بعدی در این زمینه مثل به کارگیری درپوش مطرح شد. ساختارهای مزومتخلخل به دلیل افزایش ظرفیت بارگیری، کپسوله کردن مناسب و عدم ترشح دارو به بیرون تا رسیدن به هدف، داشتن ظرفیت بالا برای ایجاد تغییرات بر سطح آنها مثل عامل دار کردن و یا به کار بردن تکنولوژی جدید استفاده از درپوش بر سطح آن، امیدواری هایی را در زمینه های تحویل داروی موثر و هدفمند ایجاد می‌کند.


منابـــع و مراجــــع

1.Loeing, I. L., Vivero-Escoto. J. I., Wu, C. W, Lin, V. S. –Y.,” Mesoporous silica nanoparticles as controlled release drug delivery and gene transfection carriers”, Advanced Drug Delivery Reviews, Vol, 60,pp. 1278–1288, (2008).

نظرات و سوالات

نظرات

5 0

مجید عسکری

با سلام وتشکر
در مورد عاملدار کردن سطح MSNs به منظور اتصال دارو ها اشاره ای نشده، در منبع اصلی این مورد به تفصیل بحث شده است.